Фаза I и последующая фаза II, рандомизированное многоцентровое исследование с двумя группами у пациентов с запущенной меланомой

Критерии включения:

• Не моложе 18 лет
• Должен быть в состоянии придерживаться графика учебных визитов и других требований протокола.
• Должен быть гистологически диагностирован метастатическая меланома и уровень ЛДГ> 0,8 ВГН
• Поддающиеся измерению поражения
• Субъекты должны получать исследуемое лекарство в качестве терапии первой линии. Допускается предшествующая адъювантная терапия.
• Анализ мутаций BRAF V600
• Достаточная функция костного мозга: нейтрофилы ≥ 2х109/л, гемоглобин ≥10 г/дл, тромбоциты ≥ 100х109/л
• Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (см. Приложение 3 к посту).

• Требуемые лабораторные результаты:

  1. Функция печени: общий билирубин < 1,5 раза от верхней границы местного учреждения (ВГН), SGPT, SGOT ≤ 2,5 раза от верхней границы местного учреждения
  2. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН
  3. PT-INR/PT
• Нормальная сердечная функция
• Пациенты с тромбоэмболией в анамнезе с адекватной антикоагулянтной терапией
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Письменное информированное согласие пациента до процедур скрининга
• Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения
• Адекватная контрацепция у женщин, способных к деторождению, и мужчин, имеющих партнершу, способную к деторождению (комбинированные оральные контрацептивы, гормонвысвобождающие внутриматочные контрацептивы, имплантаты гормональных контрацептивов, инъекционные гормональные контрацептивы, хирургическая стерилизация)
• Любая предыдущая операция должна быть проведена более чем за 4 недели до включения
• Предыдущая лучевая терапия должна охватывать менее 25% костного мозга и должна быть завершена более чем за 4 недели до включения.
• У пациентов с контролируемым сахарным диабетом необходимо постоянно контролировать уровень глюкозы, и лечащий диабетолог должен быть проинформирован об участии пациента в исследовании.
• Пациенты с BRAF дикого типа

Критерий исключения:

• Документированные метастазы в головной мозг, если только пациент не завершил успешную местную терапию метастазов в центральной нервной системе и не принимал кортикостероиды в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты, которым требуются антагонисты витамина К, за исключением низких доз
• Пациенты с раком мочевого пузыря или раком мочевого пузыря в анамнезе, пациенты с факторами риска рака мочевого пузыря (например, воздействие ароматических аминов или заядлые курильщики табака) или макрогематурия неизвестного происхождения
• Предшествующая история инсульта
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или к любому из вспомогательных веществ
• Активная инфекция > степени 2 NCI-CTC версии 4.0
• Известный диагноз ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
• Тяжелое, нестабильное или неконтролируемое заболевание, которое может запутать диагнозы или оценки, требуемые протоколом, включая сердечную недостаточность (NYHA I-IV), неконтролируемый диабет, включая диабетический кетоацидоз, хроническое заболевание печени или почек, активную неконтролируемую инфекцию и хроническое воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунное заболевание. болезни, заболевания периферических артерий, верифицированная ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, острая пептическая язва или острое желудочно-кишечное кровотечение.
• Предшествующая лучевая терапия > 25% костного мозга
• Регулярные переливания крови
• Лечение другими экспериментальными веществами в течение 30 дней до начала исследования
• Предшествующая иммунотерапия ипилимумабом, вакцинация, ингибитор B-raf
• Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до начала исследования или во время исследования
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол
• Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность за 7 дней до начала лечения.
• Пациенты с судорожными расстройствами, требующие медикаментозного лечения (например, стероидов или противоэпилептических средств)
• Пациенты с признаками геморрагического диатеза или в анамнезе
• Пациенты, находящиеся на почечном диализе
• Крупная операция в течение 4 недель до начала исследования или неполное заживление раны
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем
• Психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациентов в исследовании или оценке результатов исследования.
• Известное (на момент поступления) желудочно-кишечное расстройство, включая мальабсорбцию или активную язву желудка, присутствующее в такой степени, что может мешать пероральному приему и всасыванию исследуемого препарата.
• Пациенты, проходящие диализ или клиренс креатинина
• Пациенты с неконтролируемой с медицинской точки зрения артериальной гипертензией (ЧД постоянно > 140/90 мм рт. ст.)
• Любое предшествовавшее или сопутствующее злокачественное новообразование или любой рак, если не проводилось радикальное лечение > 3 лет до включения в исследование, за исключением карциномы шейки матки in situ или адекватной базально-клеточной карциномы.
• Любая уротелиально-клеточная карцинома в анамнезе.
• Пациенты, перенесшие бронхоспазм, острый ринит, полипы носа, ангионевротический отек, крапивницу или реакции аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2).
• Пациенты с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600