Fáze I a následná fáze II, dvouramenná, randomizovaná multicentrická studie u pacientů s pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Minimálně 18 let
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Musí být histologicky diagnostikován s metastatickým melanomem a hladinou LDH > 0,8 ULN
• Měřitelné léze
• Subjekty musí dostávat studijní medikaci jako terapii první linie. Předchozí adjuvantní terapie jsou povoleny.
• Analýza mutace BRAF V600
• Dostatečná funkce kostní dřeně: neutrofily ≥ 2x109/l, hemoglobin ≥10 g/dl, krevní destičky ≥ 100x109/l
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (viz příloha Post Text 3).

• Požadované laboratorní výsledky:

  1. Funkce jater: Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice místní instituce (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5násobek horní hranice místní instituce
  2. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Normální srdeční funkce
• Pacienti s předchozí trombembolickou příhodou s adekvátní antikoagulací
• Délka života minimálně 3 měsíce
• Písemný informovaný souhlas pacienta před screeningovými procedurami
• Pacient musí být k dispozici pro léčbu a sledování
• Adekvátní antikoncepce u žen schopných mít děti a mužů s partnerkou schopnou mít děti (kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní antikoncepční tělísko uvolňující hormony, implantáty hormonální antikoncepce, injekční hormonální antikoncepce, chirurgická sterilizace)
• Jakákoli předchozí operace musí proběhnout více než 4 týdny před zařazením
• Předchozí radiační terapie musí zahrnovat méně než 25 % kostní dřeně a musí být dokončena více než 4 týdny před zařazením.
• U pacientů s kontrolovaným diabetes mellitus musí být hladiny glukózy průběžně monitorovány a ošetřující diabetolog musí být informován o účasti pacienta ve studii.
• Pacienti s divokým typem BRAF

Kritéria vyloučení:

• Zdokumentované mozkové metastázy, pokud pacient nedokončil úspěšnou lokální terapii metastáz centrálního nervového systému a nebyl bez kortikosteroidů alespoň 4 týdny před zařazením.
• Pacienti, kteří vyžadují antagonisty vitaminu K s výjimkou nízké dávky
• Pacienti s rakovinou močového měchýře nebo rakovinou močového měchýře v anamnéze, pacienti s rizikovými faktory pro rakovinu močového měchýře (jako je expozice aromatickým aminům nebo těžcí kuřáci tabáku) nebo makrohematurie neznámého původu
• Předchozí anamnéza mrtvice
• Známá přecitlivělost na studované léky nebo na kteroukoli pomocnou látku
• Aktivní infekce > stupeň 2 NCI-CTC verze 4.0
• Známá diagnóza infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Závažné, nestabilní nebo nekontrolované onemocnění, které by zmátlo diagnózy nebo hodnocení požadované protokolem, včetně srdeční nedostatečnosti (NYHA I-IV), nekontrolovaného diabetu včetně diabetické ketoacidózy, chronického onemocnění jater nebo ledvin, aktivní nekontrolované infekce a chronického zánětlivého onemocnění střev, autoimunitní onemocnění, onemocnění periferních tepen, ověřená ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární onemocnění, akutní peptický vřed nebo akutní gastrointestinální krvácení.
• Předchozí radiační terapie > 25 % kostní dřeně
• Pravidelné krevní transfuze
• Léčba jinými experimentálními látkami do 30 dnů před zahájením studie
• Předchozí imunoterapie ipilimumabem, očkování, B-raf inhibitor
• Účast na jiném klinickém hodnocení do 30 dnů před zahájením studie nebo během studie
• Neochotný nebo neschopný dodržet protokol
• Těhotné nebo kojící pacientky. Ženy ve fertilním věku musí mít 7 dní před zahájením léčby negativní těhotenský test.
• Pacienti se záchvatovými poruchami vyžadujícími léky (jako jsou steroidy nebo antiepileptika)
• Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy
• Pacienti podstupující renální dialýzu
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před začátkem studie nebo neúplné zhojení ran
• Zneužívání drog nebo alkoholu
• Psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacientů ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Známá (v době vstupu) gastrointestinální porucha, včetně malabsorpce nebo aktivního žaludečního vředu, přítomná do té míry, že by mohla interferovat s perorálním příjmem a absorpcí studovaného léku
• Pacienti podstupující dialýzu nebo clearance kreatininu
• Pacienti s lékařsky nekontrolovanou hypertenzí (RR trvale > 140/90 mm Hg)
• Jakákoli předchozí nebo souběžná malignita nebo jakákoli rakovina, pokud nebyla kurativní léčba > 3 roky před vstupem do studie, kromě karcinomu děložního čípku in situ nebo adekvátního bazaliomu
• Jakýkoli karcinom z uroteliálních buněk v anamnéze
• Pacienti, kteří prodělali bronchospasmus, akutní rinitidu, nosní polypy, angioneurotický edém, kopřivku nebo alergické reakce po kyselině acetylsalicylové nebo NSAID včetně inhibitorů COX-2 (cyklooxygenázy-2)
• Pacienti s BRAF V600 mutantním metastatickým melanomem