Fas I och på varandra följande fas II, tvåarmad, randomiserad multicenterstudie på patienter med avancerat melanom

Inklusionskriterier:

• Minst 18 år
• Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Måste histologiskt diagnostiseras med metastaserande melanom och LDH-nivå > 0,8 ULN
• Mätbara lesioner
• Försökspersoner måste få studiemedicin som förstahandsbehandling. Föregående adjuvanta terapier är tillåtna.
• BRAF V600 mutationsanalys
• Tillräcklig benmärgsfunktion: neutrofiler ≥ 2x109/l, hemoglobin ≥10 g/dl, trombocyter ≥ 100x109/l
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0, 1 eller 2 (se Post Text Supplement 3).

• Obligatoriska laboratorieresultat:

  1. Leverfunktion: Total bilirubin < 1,5 gånger övre gräns för lokal institution (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 gånger övre gräns för lokal institution
  2. Njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Normal hjärtfunktion
• Patienter med tidigare trombembolisk händelse med adekvat antikoagulering
• Förväntad livslängd minst 3 månader
• Skriftligt informerat samtycke från patienten före screeningprocedurer
• Patienten ska finnas tillgänglig för behandling och uppföljning
• Adekvat preventivmedel för kvinnor som kan föda barn och män med partner som kan föda barn (kombinerade orala preventivmedel, hormonfrisättande intrauterin preventivmedel, hormonella preventivmedelsimplantat, hormonella preventivmedel injicerbara, kirurgisk sterilisering)
• Eventuell tidigare operation måste ha skett mer än 4 veckor före inkluderingen
• Tidigare strålbehandling måste ha involverat mindre än 25 % av benmärgen och måste ha avslutats mer än 4 veckor före inkluderingen.
• För patienter med kontrollerad diabetes mellitus måste glukosnivåer övervakas kontinuerligt och den behandlande diabetologen måste informeras om patientens deltagande i studien.
• Patienter med vildtyps-BRAF

Exklusions kriterier:

• Dokumenterade hjärnmetastaser såvida inte patienten har genomfört framgångsrik lokal terapi för metastaser i centrala nervsystemet och har varit av med kortikosteroider i minst 4 veckor före inskrivningen.
• Patienter som behöver vitamin K-antagonister förutom låg dos
• Patienter med blåscancer eller blåscancer i sin medicinska historia, patienter med riskfaktorer för blåscancer (som exponering för aromatiska aminer eller tunga tobaksrökare) eller makrohematuri av okänt ursprung
• Tidigare historia av stroke
• Känd överkänslighet mot studieläkemedel eller mot något av hjälpämnena
• Aktiv infektion > grad 2 NCI-CTC version 4.0
• Känd diagnos av HIV-, hepatit B- eller hepatit C-infektion.
• Allvarlig, instabil eller okontrollerad medicinsk sjukdom som skulle förvirra diagnoser eller utvärderingar som krävs enligt protokollet, inklusive hjärtinsufficiens (NYHA I-IV) okontrollerad diabetes inklusive diabetisk ketoacidos, kronisk lever- eller njursjukdom, aktiv okontrollerad infektion och kronisk inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun sjukdomar, perifer artärsjukdom, verifierad kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, akut magsår eller akut gastrointestinal blödning.
• Tidigare strålbehandling > 25 % av benmärgen
• Regelbundna blodtransfusioner
• Behandling med andra experimentella substanser inom 30 dagar före studiestart
• Tidigare immunterapi med ipilimumab, vaccination, B-raf-hämmare
• Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 30 dagar före studiestart eller under prövningen
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollet
• Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest utfört 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Patienter med anfallssjukdomar som kräver medicinering (som steroider eller antiepileptika)
• Patienter med tecken på eller historia av blödande diates
• Patienter som genomgår njurdialys
• Stor operation inom 4 veckor före studiestart eller ofullständig sårläkning
• Narkotika- eller alkoholmissbruk
• Psykologiska eller sociala förhållanden som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studieresultaten.
• Känd (vid tidpunkten för inträde) gastrointestinala störningar, inklusive malabsorbtion eller aktivt magsår, närvarande i den utsträckningen att det kan störa oralt intag och absorption av studiemedicinering
• Patienter som genomgår dialys eller kreatininclearance
• Patienter med medicinskt okontrollerad hypertoni (RR kontinuerligt > 140/90 mm Hg)
• Alla tidigare eller samtidiga maligniteter eller cancer såvida den inte behandlas kurativt > 3 år före studiestart, förutom cervixcarcinom in situ eller adekvat basalcellscancer
• Varje urotelcellscancer i sjukdomshistorien
• Patienter som har upplevt bronkospasm, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem, urtikaria eller allergiska reaktioner efter acetylsalicylsyra eller NSAID inklusive COX-2 (cyklooxygenas-2)-hämmare
• Patienter med BRAF V600 mutant metastaserande melanom