Ensayo multicéntrico aleatorizado de fase I y fase II consecutiva, de dos brazos, en pacientes con melanoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Al menos 18 años de edad
• Debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Debe ser diagnosticado histológicamente con melanoma metastásico y nivel de LDH> 0.8 ULN
• Lesiones medibles
• Los sujetos deben recibir la medicación del estudio como terapia de primera línea. Se permiten las terapias adyuvantes precedentes.
• Análisis de mutación BRAF V600
• Función suficiente de la médula ósea: neutrófilos ≥ 2x109/l, hemoglobina ≥10 g/dl, plaquetas ≥ 100x109/l
• Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (consulte el Suplemento de texto posterior 3).

• Resultados de laboratorio requeridos:

  1. Función hepática: bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de la institución local (LSN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 veces el límite superior de la institución local
  2. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN
  3. PT-INR/PT
• Función cardíaca normal
• Pacientes con evento tromboembólico previo con anticoagulación adecuada
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Consentimiento informado por escrito del paciente antes de los procedimientos de selección.
• El paciente debe estar disponible para tratamiento y seguimiento.
• Anticoncepción adecuada en mujeres en edad fértil y hombres con pareja en edad fértil (anticonceptivos orales combinados, dispositivo intrauterino liberador de hormonas, implantes anticonceptivos hormonales, inyectables anticonceptivos hormonales, esterilización quirúrgica)
• Cualquier cirugía previa debe haber tenido lugar más de 4 semanas antes de la inclusión.
• La radioterapia previa debe haber afectado menos del 25 % de la médula ósea y debe haberse completado más de 4 semanas antes de la inclusión.
• Para los pacientes con diabetes mellitus controlada, los niveles de glucosa deben monitorearse continuamente y el diabetólogo tratante debe ser informado sobre la participación del paciente en el estudio.
• Pacientes con BRAF de tipo salvaje

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales documentadas a menos que el paciente haya completado con éxito la terapia local para las metástasis del sistema nervioso central y haya estado sin corticosteroides durante al menos 4 semanas antes de la inscripción.
• Pacientes que requieren antagonistas de la vitamina K excepto en dosis bajas
• Pacientes con cáncer de vejiga o cáncer de vejiga en su historial médico, pacientes con factores de riesgo de cáncer de vejiga (como exposición a aminas aromáticas o fumadores empedernidos de tabaco) o macrohematuria de origen desconocido
• Historia previa de accidente cerebrovascular
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes
• Infección activa > grado 2 NCI-CTC versión 4.0
• Diagnóstico conocido de infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
• Enfermedad médica grave, inestable o no controlada que confundiría los diagnósticos o las evaluaciones requeridas por el protocolo, incluida la insuficiencia cardíaca (NYHA I -IV), la diabetes no controlada, incluida la cetoacidosis diabética, la enfermedad renal o hepática crónica, la infección activa no controlada y la enfermedad intestinal inflamatoria crónica, la enfermedad autoinmune enfermedad arterial periférica, enfermedad coronaria verificada, enfermedad cerebrovascular, úlcera péptica aguda o hemorragia gastrointestinal aguda.
• Radioterapia previa > 25 % de la médula ósea
• Transfusiones de sangre periódicas
• Tratamiento con otras sustancias experimentales dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio
• Inmunoterapia previa con ipilimumab, vacunación, inhibidor de B-raf
• Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio o durante el ensayo
• No querer o no poder cumplir con el protocolo
• Pacientes embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada 7 días antes del inicio del tratamiento.
• Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación (como esteroides o antiepilépticos)
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica
• Pacientes sometidos a diálisis renal
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio o cicatrización incompleta de la herida
• Abuso de drogas o alcohol
• Condiciones psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación de los pacientes en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Trastorno gastrointestinal conocido (en el momento del ingreso), que incluye malabsorción o úlcera gástrica activa, presente en la medida en que podría interferir con la ingesta oral y la absorción del medicamento del estudio.
• Pacientes sometidos a diálisis o aclaramiento de creatinina
• Pacientes con hipertensión no controlada médicamente (RR continuamente > 140/90 mm Hg)
• Cualquier tumor maligno previo o concurrente o cualquier cáncer, a menos que haya sido tratado de forma curativa > 3 años antes del ingreso al estudio, excepto carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de células basales adecuado
• Cualquier carcinoma de células uroteliales en la historia clínica
• Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico o AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
• Pacientes con melanoma metastásico mutante BRAF V600