Essai de prévention de la fluoxétine

Les études systématiques des changements cognitifs et neurobiologiques indésirables consécutifs à la chimiothérapie du lymphome, du sein et d'autres cancers ont suscité un intérêt substantiel au cours de la dernière décennie. Cependant, on sait peu de choses sur la faisabilité et les effets de thérapies potentiellement protectrices sur la fonction cérébrale chez les patients subissant une chimiothérapie. Les modèles animaux se sont récemment révélés utiles pour examiner certains des effets toxiques des agents de chimiothérapie sur la mémoire de travail et d'autres capacités, ainsi que sur les propriétés biologiques telles que la prolifération et la survie des précurseurs neuronaux impliqués dans la neurogenèse hippocampique. De tels modèles se sont également révélés utiles pour tester les propriétés neuroprotectrices potentielles d'agents administrés avant, pendant et/ou après une chimiothérapie. Par exemple, une altération de la mémoire de travail spatiale et une diminution de la neurogenèse hippocampique sont induites chez le rat par l'agent chimiothérapeutique méthotrexate, mais il a été démontré que la co-administration du médicament fluoxétine (approuvé par la FDA et disponible dans le commerce) neutralise les effets négatifs à long terme sur la mémoire et la neurogenèse hippocampique survenant autrement après l'administration de méthotrexate. Pour déterminer si une telle stratégie pourrait être efficace pour contrecarrer les effets que la chimiothérapie peut avoir sur la fonction cérébrale chez l'homme, des données expérimentales bien contrôlées obtenues avec des patients atteints de cancer sont nécessaires.

Cette enquête utilisera une conception prospective, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, pour fournir un test rigoureux visant à déterminer si la fluoxétine, un médicament avec un excellent profil d'innocuité de longue date chez l'homme, le plus souvent commercialisé comme antidépresseur, peut offrir une protection aux les patientes atteintes d'un cancer du sein ou d'un lymphome contre les modifications de la fonction cérébrale survenant après une chimiothérapie (Objectif spécifique 1). Il fournira en outre un test de la durabilité de tout effet protecteur au-delà de la période d'utilisation de la fluoxétine, en réévaluant la fonction environ 6 mois après la fin du traitement (objectif spécifique 2). La fonction cérébrale sera évaluée en déterminant les distributions du métabolisme cérébral régional, précédemment démontrées pour détecter avec sensibilité les altérations fonctionnelles et refléter étroitement les capacités cognitives diminuées avec une puissance statistique élevée, en utilisant la tomographie par émission de positrons avec le radiotraceur analogue du glucose [F-18]fluorodésoxyglucose. Des tests neuropsychologiques seront menés en parallèle avec des études de neuroimagerie et, dans le but de comprendre les mécanismes sous-jacents aux effets neurotoxiques de la chimiothérapie et potentiellement liés aux effets protecteurs de la fluoxétine, des marqueurs périphériques des cytokines inflammatoires seront mesurés dans des échantillons de sang prélevés au moment de la neuroimagerie ( Objectif spécifique 3). Si l'utilisation de la fluoxétine chez les patients cancéreux peut être validée de cette manière et conduire à son adoption en milieu clinique, elle constituera le premier médicament ayant une utilité démontrée pour la prévention des dysfonctionnements cérébraux associés à l'exposition à la chimiothérapie. De plus, comme il s'agit d'un agent déjà autorisé par la FDA pour d'autres indications, largement disponible dans le commerce aux États-Unis et dans d'autres parties du monde, et relativement peu coûteux puisqu'il peut être obtenu dans des formulations génériques, cela représenterait une approche pharmacologique qui se prête à une traduction rapide en milieu clinique.