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Une étude néoadjuvante randomisée de phase 2 sur le paclitaxel hebdomadaire avec ou sans LCL161 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif

30 août 2016 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude de phase II multicentrique, ouverte, néoadjuvante et randomisée sur le paclitaxel hebdomadaire avec ou sans LCL161 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif

Évaluer si l'ajout de LCL161 au paclitaxel hebdomadaire améliore l'efficacité du paclitaxel chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif dont les tumeurs sont positives pour un schéma défini d'expression génique

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase 2, randomisée, à deux bras, en ouvert, néoadjuvante et multicentrique chez des femmes nouvellement diagnostiquées avec un cancer du sein triple négatif. Les patients éligibles seront limités à ceux dont les stades cliniques sont T2, N0-N2, M0.

Pour les patients atteints d'une maladie triple négative identifiée par biopsie diagnostique, la présence ou l'absence de la signature d'expression génique sera déterminée lors d'une phase de présélection moléculaire à l'aide du matériel de biopsie diagnostique ; les patients atteints de TNBC qui sont positifs et négatifs pour la signature d'expression génique seront éligibles pour l'inscription.

Après une période de dépistage/de référence pour déterminer l'éligibilité, les patients seront randomisés pour recevoir soit du paclitaxel 80 mg/m2 IV administré chaque semaine (le bras témoin) soit du paclitaxel 80 mg/m2 IV hebdomadaire immédiatement suivi de LCL161 1 800 mg PO une fois par semaine (le bras expérimental ). L'inscription sur ces bras sera équilibrée dans les régions du monde et sera stratifiée 1: 1 pour le statut de signature d'expression génique. Le traitement sera administré chaque semaine pendant 12 semaines (4 cycles). La durée de chaque cycle de traitement est de 21 jours.

Un total de 200 patients seront recrutés et traités, 100 patients dans chaque bras de traitement de l'étude ; chaque bras contiendra 50 patients avec une maladie à signature d'expression génique positive et 50 patients avec une maladie à signature d'expression génique négative.

Une analyse intermédiaire est prévue pour cette étude lorsqu'environ 50 patients atteints d'une maladie à signature d'expression génique positive auront été traités et auront soit terminé l'étude et subi une intervention chirurgicale, soit arrêté définitivement le traitement de l'étude pour une raison quelconque.

Pour tous les patients, une biopsie tumorale sera réalisée environ 24 heures après la première ou la deuxième dose du traitement à l'étude (paclitaxel ou paclitaxel + LCL161) afin de comparer l'étendue de l'apoptose dans la tumeur traitée avec un traitement témoin ou expérimental. Les patientes seront programmées pour une chirurgie mammaire conservatrice ou une mastectomie 15 semaines plus une fenêtre d'au plus 1 semaine à compter de la date à laquelle le sujet reçoit son premier traitement (pas plus de 16 semaines après le premier traitement). Tous les patients traités doivent subir une intervention chirurgicale. Cependant, pour évaluer la présence d'une maladie persistante, les patients présentant une maladie résiduelle ou progressive substantielle apparente ou qui ne subissent pas de chirurgie pour quelque raison que ce soit doivent subir une biopsie au trocart de la tumeur primaire après avoir terminé le traitement de l'étude. À la fin du traitement à l'étude, les patients doivent poursuivre le traitement postopératoire avec un schéma de chimiothérapie standard à base d'anthracycline tel que FAC (5-FU/doxorubicine/cyclophosphamide), FEC (5-FU/épirubicine/cyclophosphamide) ou AC ( doxorubicine/cyclophosphamide). Le régime spécifique sera choisi par le médecin traitant.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

209

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13125
        • Novartis Investigative Site
      • Düsseldorf, Allemagne, 40235
        • Novartis Investigative Site
      • Erlangen, Allemagne, 91054
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Allemagne, 45136
        • Novartis Investigative Site
      • Frankfurt, Allemagne, 60389
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Allemagne, D 79106
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Allemagne, 24105
        • Novartis Investigative Site
      • Lubeck, Allemagne, 23538
        • Novartis Investigative Site
      • München, Allemagne, 81675
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Australie, 6009
        • Novartis Investigative Site
  • Brésil
    • SC
      • Itajai, SC, Brésil, 88301-229
        • Novartis Investigative Site
    • SP
      • São Paulo, SP, Brésil, 01317-002
        • Novartis Investigative Site
      • São Paulo, SP, Brésil, 01323-900
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
    • Korea
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 05505
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28041
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Espagne, 28050
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Sevilla, Andalucia, Espagne, 41013
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46010
        • Novartis Investigative Site
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espagne, 46009
        • Novartis Investigative Site
    • Galicia
      • Santiago de Compostela, Galicia, Espagne, 15706
        • Novartis Investigative Site
  • Fédération Russe
      • Saint Petersburg, Fédération Russe, 191104
        • Novartis Investigative Site
      • St. Petersburg, Fédération Russe, 197758
        • Novartis Investigative Site
  • Irlande
      • Dublin, Irlande, 9
        • Novartis Investigative Site
      • Dublin 4, Irlande
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • PD
      • Padova, PD, Italie, 35100
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, SW3 6JJ
        • Novartis Investigative Site
    • East Sussex
      • Brighton, East Sussex, Royaume-Uni, BN2 5BE
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Kingston Upon Thames, Surrey, Royaume-Uni, KT2 7QB
        • Novartis Investigative Site
      • Sutton, Surrey, Royaume-Uni, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • République tchèque
      • Brno, République tchèque, 65653
        • Novartis Investigative Site
      • Olomouc, République tchèque, 775 20
        • Novartis Investigative Site
  • Taïwan
      • Taipei, Taïwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
    • Taiwan, ROC
      • Taipei, Taiwan, ROC, Taïwan, 112
        • Novartis Investigative Site
    • Taoyuan/ Taiwan ROC
      • Kuei-Shan Chiang, Taoyuan/ Taiwan ROC, Taïwan, 33305
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, États-Unis, 72703
        • Highlands Oncology Group Dept of Highlands Oncology Grp
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • University of California at Los Angeles UCLA SC
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90048
        • Cedars Sinai Medical Center SC
      • Stanford, California, États-Unis, 94304
        • Stanford University Medical Center Stanford
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06520
        • Yale University School of Medicine Yale Univ
    • Florida
      • Tampa, Florida, États-Unis, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute H. Lee Moffitt SC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General 2
    • New York
      • NY, New York, États-Unis, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Dept Onc
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Ohio State Comprehensive Cancer Center/James Cancer Hospital Ohio State
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center Vanderbilt - Thompson Ln
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Baylor College of Medicine Dept of Oncology
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Cancer Therapy & Research Center / UT Health Science Center InstituteForDrugDevelopment(5)
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, États-Unis, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Univ Wisc 2

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein invasif triple négatif
  • Statut connu de la signature d'expression du gène prédictif LCL161 tel que déterminé lors du présélection moléculaire
  • Candidats à la mastectomie ou à la chirurgie mammaire conservatrice
  • Tumeur primitive supérieure à 20 mm et inférieure ou égale à 50 mm de diamètre mesurée par imagerie (l'amendement n° 3 précédent était d'une taille de tumeur supérieure à 10 mm)
  • Nœuds régionaux N0-N2
  • Absence de maladie métastatique à distance
  • Statut de performance ECOG 0-1
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse
  • Fonction hépatique et transaminases sériques adéquates
  • Fonction rénale adéquate

Critère d'exclusion:

  • Cancer du sein bilatéral ou inflammatoire (une mammographie bilatérale est requise lors du dépistage/de référence ); cancer du sein localement récurrent
  • Patients recevant actuellement un traitement systémique pour toute autre tumeur maligne ou ayant reçu un traitement systémique pour une tumeur maligne au cours des 3 mois précédents
  • Maladie cardiaque non contrôlée
  • Patients recevant actuellement un traitement chronique (> 3 mois) par des corticoïdes à une dose ≥ 10 mg de prednisone (ou son équivalent glucocorticoïde) par jour (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés), ou tout autre traitement immunosuppresseur chronique qui ne peut être interrompu avant pour commencer le médicament à l'étude
  • Fonction gastro-intestinale altérée pouvant affecter l'absorption de LCL161
  • Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 180 jours après le traitement à l'étude
  • D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: ALÉATOIRE
  • Modèle interventionnel: PARALLÈLE
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Paclitaxel avec LCL161
Les patients randomisés dans le bras expérimental ont reçu du paclitaxel 80 mg/m2 par semaine + LECL161 1 800 mg une fois par semaine pendant 12 semaines. Un nombre égal de patients avec une signature d'expression génique positive et négative ont été inclus dans chaque bras de traitement.
Médicament: LCL161
LCL161 était disponible sous forme de comprimés de 300 mg, fournis dans des flacons à l'épreuve des enfants.
Médicament: paclitaxel

Le paclitaxel disponible dans le commerce a été acheté localement par chaque site d'étude. Le paclitaxel générique pourrait être utilisé pour le traitement de l'étude.

IV 80mg/m2
ACTIVE_COMPARATOR: Paclitaxel sans LCL161
Les patients randomisés dans le bras contrôle ont reçu du paclitaxel 80 mg/m2 par semaine pendant 12 semaines. Un nombre égal de patients avec une signature d'expression génique positive et négative ont été inclus dans chaque bras de traitement.
Médicament: paclitaxel

Le paclitaxel disponible dans le commerce a été acheté localement par chaque site d'étude. Le paclitaxel générique pourrait être utilisé pour le traitement de l'étude.

IV 80mg/m2

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse pathologique complète (pCR) dans le sein après 12 semaines de traitement
Délai: 12 semaines
Le taux de pCR a été défini comme l'absence de maladie invasive du sein confirmée histopathologiquement. Évaluer si l'ajout de LCL161 au paclitaxel hebdomadaire améliore l'efficacité du paclitaxel chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif. Les analyses ont été effectuées séparément dans les groupes négatifs et positifs de signature d'expression génique. Cette analyse était basée sur une conception bayésienne utilisant une distribution binomiale pour les données avec un bêta a priori. Le type de mesure utilisé pour cette analyse est la médiane postérieure et la méthode de dispersion est l'intervalle crédible (Crl) et non l'intervalle de confiance (IC). Les valeurs médianes sont les médianes postérieures du taux de pCR pour chaque groupe.
12 semaines
Nombre de participants avec une réponse pathologique complète (pCR) dans le sein après 12 semaines de traitement
Délai: 12 semaines
Évaluer le nombre de patientes ayant présenté une réponse pathologique du sein.
12 semaines
Différence des taux de pCR entre les bras de traitement
Délai: 12 semaines
Le taux de pCR a été défini comme l'absence de maladie invasive du sein confirmée histopathologiquement. Évaluer si l'ajout de LCL161 au paclitaxel hebdomadaire améliore l'efficacité du paclitaxel chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif. Les analyses ont été effectuées séparément dans les groupes négatifs et positifs de signature d'expression génique. Cette analyse était basée sur la distribution postérieure de la différence des taux de pCR entre les bras expérimental et témoin de l'étude, au sein de chaque groupe de signature d'expression génique. Le type de mesure utilisé pour cette analyse est la médiane postérieure et la méthode de dispersion est l'intervalle crédible ( Crl) et non Intervalle de Confiance (IC). L'intervalle de confiance à 95 % est en fait un intervalle crédible à 95 %.
12 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Distribution postérieure de la différence des taux de pCR après traitement avec LCL161 + Paclitaxel entre les patients avec des tumeurs à expression génique positive et négative
Délai: 12 semaines
Évaluer si l'utilisation de la signature d'expression génique identifie les tumeurs plus susceptibles de répondre au traitement par LCL161 et paclitaxel. Le type de mesure utilisé pour cette analyse est la médiane postérieure et la méthode de dispersion est l'intervalle crédible (Crl) et non l'intervalle de confiance (IC). L'intervalle de confiance à 95 % est en fait un intervalle crédible à 95 %.
12 semaines
Distribution postérieure de la différence des taux de pCR après un traitement au paclitaxel uniquement entre les tumeurs à expression génique positive et négative
Délai: 12 semaines
Évaluer si l'utilisation de la signature d'expression génique identifie les tumeurs plus susceptibles de répondre au traitement par le paclitaxel uniquement. Le type de mesure utilisé pour cette analyse est la médiane postérieure et la méthode de dispersion est l'intervalle crédible (Crl) et non l'intervalle de confiance (IC). L'intervalle de confiance à 95 % est en fait un intervalle crédible à 95 %.
12 semaines
Taux de pCR dans le sein après 12 semaines de traitement avec l'agent unique LCL161 et LCL161 + Paclitaxel, quel que soit le statut de la signature génétique
Délai: 12 semaines
Évaluer si l'ajout de LCL161 au paclitaxel hebdomadaire améliore l'efficacité du paclitaxel chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, quel que soit le statut de la signature de l'expression génique de la tumeur. Cette comparaison est entre les 2 traitements de l'étude, quel que soit le statut de la signature génétique. Le type de mesure utilisé pour cette analyse est la médiane postérieure et la méthode de dispersion est l'intervalle crédible (Crl) et non l'intervalle de confiance (IC). L'intervalle de confiance à 95 % est en fait un intervalle crédible à 95 %.
12 semaines
Taux de pCR dans le sein, les ganglions régionaux et l'aisselle
Délai: 12 semaines
Évaluer d'autres indicateurs de réponse à la maladie pour l'association LCL161 + paclitaxel par rapport au paclitaxel seul. La pCR dans le sein, les ganglions régionaux et l'aisselle a été déterminée sur la base des stades T1c, T2, N0-N2, M0) de l'AJCC (America Joint Committee on Cancer Staging) et des stades pathologiques (AJCC) enregistrés sur l'eCRF : un patient a été considéré être un répondeur dans le sein, les ganglions régionaux et l'aisselle si la réponse pathologique complète a été signalée pour le sein et si la stadification des ganglions lymphatiques régionaux était pN0 (y compris i-, mol-, mol+). Le type de mesure utilisé pour cette analyse est postérieur médiane et la méthode de dispersion est l'intervalle crédible (Crl) et non l'intervalle de confiance (IC). L'intervalle de confiance à 95 % est en fait un intervalle crédible à 95 %.
12 semaines
Taux de chirurgie mammaire conservatrice et de mastectomie - évalués par le pourcentage de patientes ayant subi une chirurgie mammaire conservatrice, une mastectomie et aucune chirurgie
Délai: 16 semaines
Évaluer d'autres indicateurs de réponse à la maladie pour l'association LCL161 + paclitaxel par rapport au paclitaxel seul. Les taux de chirurgie mammaire conservatrice et de mastectomie ont également contribué à l'évaluation globale de la réponse à la maladie et ont été résumés par groupe de traitement dans chaque statut de signature d'expression génique. Pour cette analyse, les patientes atteintes d'un cancer du sein multicentrique ont été exclues, car toutes les patientes de ce groupe devaient être traitées par mastectomie.
16 semaines
Activation de la caspase 3 dans la tumeur par immunohistochimie (IHC) - EAS1
Délai: Baseline, Post-baeline au Cycle 1, Jour 2 (C1D2) ou Cycle 1, Jour 9 (C1D9)

Évaluer si le traitement combiné avec LCL161 et paclitaxel est associé à une augmentation de l'apoptose par rapport au paclitaxel hebdomadaire seul. Pour évaluer si le traitement combiné avec LCL161 et paclitaxel était associé à une apoptose accrue par rapport au paclitaxel hebdomadaire seul, l'activation de la caspase 3 clivée dans la tumeur par IHC a été examinée.

L'état de la signature d'expression génique est dérivé sur la base du score de signature d'expression génique continue en utilisant un seuil de 0,6661 (positif : score ≥ 0,6661 ; négatif : score <0,6661) ; cycle = 28 jours ; chaque patient avait soit C1D2 soit C1D9
Baseline, Post-baeline au Cycle 1, Jour 2 (C1D2) ou Cycle 1, Jour 9 (C1D9)
Activation de la caspase 3 dans la tumeur par immunohistochimie (IHC) - EAS2
Délai: Baseline, Post-baeline au Cycle 1, Jour 2 ou Cycle 1, Jour 9
Évaluer si le traitement combiné avec LCL161 et paclitaxel est associé à une augmentation de l'apoptose par rapport au paclitaxel hebdomadaire seul. Pour évaluer si le traitement combiné avec LCL161 et paclitaxel était associé à une apoptose accrue par rapport au paclitaxel hebdomadaire seul, l'activation de la caspase 3 clivée dans la tumeur par IHC a été examinée. Cycle = 28 jours ; chaque patient avait soit C1D2 soit C1D9
Baseline, Post-baeline au Cycle 1, Jour 2 ou Cycle 1, Jour 9
Paramètres pharmacocinétiques (PK) du LCL161 uniquement pour la Cmax
Délai: cycle 1 jour 1, cycle 4 jour 15
Évaluer la pharmacocinétique du LCL161 lorsqu'il est administré en association avec le paclitaxel.
cycle 1 jour 1, cycle 4 jour 15
Paramètres pharmacocinétiques (PK) du LCL161 uniquement pour Tmax
Délai: cycle 1 jour 1, cycle 4 jour 15
Évaluer la pharmacocinétique du LCL161 lorsqu'il est administré en association avec le paclitaxel. L'ensemble d'analyse pharmacocinétique (PAS) comprenait tous les patients qui avaient au moins un échantillon de sang fournissant des données pharmacocinétiques évaluables pour LCL161.
cycle 1 jour 1, cycle 4 jour 15
Paramètres pharmacocinétiques (PK) du LCL161 uniquement pour l'ASClast
Délai: cycle 1 jour 1, cycle 4 jour 15
Pour évaluer la pharmacocinétique du LCL161 lorsqu'il est administré en association avec le paclitaxel
cycle 1 jour 1, cycle 4 jour 15

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2012

Achèvement primaire (RÉEL)

1 septembre 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 septembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 mai 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 juin 2012

Première publication (ESTIMATION)

12 juin 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

17 octobre 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 août 2016

Dernière vérification

1 août 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLCL161A2201
  • 2012-000677-23 (EUDRACT_NUMBER)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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