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Um estudo randomizado, de fase 2, neoadjuvante de paclitaxel semanal com ou sem LCL161 em pacientes com câncer de mama triplo negativo

30 de agosto de 2016 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Estudo Fase II Multicêntrico, Aberto, Neoadjuvante, Randomizado de Paclitaxel Semanal com ou Sem LCL161 em Pacientes com Câncer de Mama Triplo Negativo

Avaliar se a adição de LCL161 ao paclitaxel semanal aumenta a eficácia do paclitaxel em mulheres com câncer de mama triplo negativo cujos tumores são positivos para um padrão definido de expressão gênica

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este é um estudo de fase 2, randomizado, de dois braços, aberto, neoadjuvante, multicêntrico em mulheres recém-diagnosticadas com câncer de mama triplo negativo. Os pacientes elegíveis serão limitados àqueles com estágios clínicos T2, N0-N2, M0.

Para aqueles pacientes com doença triplo-negativa identificada na biópsia diagnóstica, a presença ou ausência da assinatura da expressão gênica será determinada em uma fase de pré-triagem molecular usando o material da biópsia diagnóstica; pacientes com TNBC que são positivos e negativos para a assinatura de expressão gênica serão elegíveis para inscrição.

Após um período de triagem/linha de base para determinar a elegibilidade, os pacientes serão randomizados para paclitaxel 80 mg/m2 IV administrado semanalmente (o braço de controle) ou paclitaxel 80 mg/m2 IV semanalmente imediatamente seguido por LCL161 1800 mg PO uma vez por semana (o braço experimental ). A inscrição nesses braços será equilibrada dentro das regiões do mundo e são estratificadas 1:1 para status de assinatura de expressão gênica. O tratamento será administrado a cada semana durante 12 semanas (4 ciclos). A duração de cada ciclo de tratamento é de 21 dias.

Um total de 200 pacientes serão inscritos e tratados, 100 pacientes em cada braço de tratamento do estudo; cada braço conterá 50 pacientes com doença de assinatura de expressão gênica positiva e 50 pacientes com doença de assinatura de expressão gênica negativa.

Uma análise interina está planejada para este estudo quando aproximadamente 50 pacientes com doença positiva de assinatura de expressão gênica tiverem sido tratados e tenham concluído o estudo e tenham sido submetidos a cirurgia ou descontinuado permanentemente o tratamento do estudo por qualquer motivo.

Para todos os pacientes, uma biópsia do tumor será realizada aproximadamente 24 horas após a primeira ou segunda dose do tratamento do estudo (paclitaxel ou paclitaxel + LCL161) para comparar a extensão da apoptose no tumor tratado com controle ou terapia experimental. Os pacientes serão agendados para cirurgia conservadora da mama ou mastectomia 15 semanas mais uma janela de não mais de 1 semana a partir da data em que o sujeito recebe seu primeiro tratamento (não mais de 16 semanas após o primeiro tratamento). Todos os pacientes tratados são planejados para passar por cirurgia. No entanto, para avaliar a presença de doença persistente, aqueles pacientes com doença residual ou progressiva substancial aparente ou que não se submetem à cirurgia por qualquer motivo devem fazer uma biópsia por agulha grossa do tumor primário após completar o tratamento do estudo. Após a conclusão do tratamento do estudo, espera-se que os pacientes continuem o tratamento pós-operatório com um regime quimioterápico padrão baseado em antraciclina, como FAC (5-FU/doxorrubicina/ciclofosfamida), FEC (5-FU/epirrubicina/ciclofosfamida) ou AC ( doxorrubicina/ciclofosfamida). O regime específico será escolhido pelo médico assistente.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

209

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Berlin, Alemanha, 13125
        • Novartis Investigative Site
      • Düsseldorf, Alemanha, 40235
        • Novartis Investigative Site
      • Erlangen, Alemanha, 91054
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Alemanha, 45136
        • Novartis Investigative Site
      • Frankfurt, Alemanha, 60389
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Alemanha, D 79106
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Alemanha, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Kiel, Alemanha, 24105
        • Novartis Investigative Site
      • Lubeck, Alemanha, 23538
        • Novartis Investigative Site
      • München, Alemanha, 81675
        • Novartis Investigative Site
  • Austrália
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Austrália, 6009
        • Novartis Investigative Site
  • Brasil
    • SC
      • Itajai, SC, Brasil, 88301-229
        • Novartis Investigative Site
    • SP
      • São Paulo, SP, Brasil, 01317-002
        • Novartis Investigative Site
      • São Paulo, SP, Brasil, 01323-900
        • Novartis Investigative Site
  • Espanha
      • Madrid, Espanha, 28041
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Espanha, 28050
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Sevilla, Andalucia, Espanha, 41013
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espanha, 08035
        • Novartis Investigative Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espanha, 46010
        • Novartis Investigative Site
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espanha, 46009
        • Novartis Investigative Site
    • Galicia
      • Santiago de Compostela, Galicia, Espanha, 15706
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Arkansas
      • Fayetteville, Arkansas, Estados Unidos, 72703
        • Highlands Oncology Group Dept of Highlands Oncology Grp
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
        • University of California at Los Angeles UCLA SC
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
        • Cedars Sinai Medical Center SC
      • Stanford, California, Estados Unidos, 94304
        • Stanford University Medical Center Stanford
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
        • Yale University School of Medicine Yale Univ
    • Florida
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute H. Lee Moffitt SC
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General 2
    • New York
      • NY, New York, Estados Unidos, 90033
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Dept Onc
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Ohio State Comprehensive Cancer Center/James Cancer Hospital Ohio State
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Vanderbilt University Medical Center Vanderbilt - Thompson Ln
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Baylor College of Medicine Dept of Oncology
      • San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
        • Cancer Therapy & Research Center / UT Health Science Center InstituteForDrugDevelopment(5)
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792-6164
        • University of Wisconsin / Paul P. Carbone Comp Cancer Center Univ Wisc 2
  • Federação Russa
      • Saint Petersburg, Federação Russa, 191104
        • Novartis Investigative Site
      • St. Petersburg, Federação Russa, 197758
        • Novartis Investigative Site
  • Irlanda
      • Dublin, Irlanda, 9
        • Novartis Investigative Site
      • Dublin 4, Irlanda
        • Novartis Investigative Site
  • Itália
    • PD
      • Padova, PD, Itália, 35100
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
      • London, Reino Unido, SW3 6JJ
        • Novartis Investigative Site
    • East Sussex
      • Brighton, East Sussex, Reino Unido, BN2 5BE
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Kingston Upon Thames, Surrey, Reino Unido, KT2 7QB
        • Novartis Investigative Site
      • Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • Republica da Coréia
    • Korea
      • Seoul, Korea, Republica da Coréia, 05505
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, Republica da Coréia, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • República Checa
      • Brno, República Checa, 65653
        • Novartis Investigative Site
      • Olomouc, República Checa, 775 20
        • Novartis Investigative Site
  • Taiwan
      • Taipei, Taiwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
    • Taiwan, ROC
      • Taipei, Taiwan, ROC, Taiwan, 112
        • Novartis Investigative Site
    • Taoyuan/ Taiwan ROC
      • Kuei-Shan Chiang, Taoyuan/ Taiwan ROC, Taiwan, 33305
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Fêmea

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama invasivo triplo negativo
  • Status conhecido para a assinatura de expressão gênica preditiva LCL161 conforme determinado durante a pré-triagem molecular
  • Candidatos a mastectomia ou cirurgia conservadora da mama
  • Tumor primário maior que 20 mm e menor ou igual a 50 mm de diâmetro medido por imagem (a Emenda anterior nº 3 era o tamanho do tumor maior que 10 mm)
  • Nós regionais N0-N2
  • Ausência de doença metastática distante
  • Status de desempenho ECOG 0-1
  • Função adequada da medula óssea
  • Função hepática e transaminases séricas adequadas
  • Função renal adequada

Critério de exclusão:

  • Câncer de mama bilateral ou inflamatório (mamografia bilateral é necessária durante a triagem/linha de base); câncer de mama localmente recorrente
  • Pacientes atualmente recebendo terapia sistêmica para qualquer outra malignidade, ou tendo recebido terapia sistêmica para uma malignidade nos últimos 3 meses
  • Doença cardíaca descontrolada
  • Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento crônico (>3 meses) com corticosteróides em dose ≥ 10 mg de prednisona (ou seu equivalente glicocorticóide) por dia (esteróides inalatórios e tópicos são permitidos) ou qualquer outro tratamento imunossupressor crônico que não pode ser descontinuado antes para iniciar o medicamento do estudo
  • Função GI prejudicada que pode afetar a absorção de LCL161
  • Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)
  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 180 dias após o tratamento do estudo
  • Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: RANDOMIZADO
  • Modelo Intervencional: PARALELO
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Paclitaxel com LCL161
Os pacientes randomizados para o braço experimental receberam paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente + LECL161 1800 mg uma vez por semana durante 12 semanas. Números iguais de pacientes com doença positiva e negativa de assinatura de expressão gênica foram incluídos em cada braço de tratamento.
Medicamento: LCL161
O LCL161 estava disponível em comprimidos de 300 mg, fornecidos em frascos à prova de crianças.
Medicamento: paclitaxel

O paclitaxel comercialmente disponível foi adquirido localmente por cada centro de estudo. O paclitaxel genérico pode ser usado para o tratamento do estudo.

iv 80mg/m2
ACTIVE_COMPARATOR: Paclitaxel sem LCL161
Os pacientes randomizados para o braço de controle receberam paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente por 12 semanas. Números iguais de pacientes com doença positiva e negativa de assinatura de expressão gênica foram incluídos em cada braço de tratamento.
Medicamento: paclitaxel

O paclitaxel comercialmente disponível foi adquirido localmente por cada centro de estudo. O paclitaxel genérico pode ser usado para o tratamento do estudo.

iv 80mg/m2

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de resposta patológica completa (pCR) na mama após 12 semanas de terapia
Prazo: 12 semanas
A taxa de pCR foi definida como ausência histopatologicamente confirmada de doença invasiva na mama. Avaliar se a adição de LCL161 ao paclitaxel semanal aumenta a eficácia do paclitaxel em mulheres com câncer de mama triplo negativo. As análises foram realizadas separadamente nos grupos negativo e positivo de assinatura de expressão gênica. Esta análise foi baseada no design bayesiano usando uma distribuição binomial para os dados com um beta a priori. O tipo de medição utilizado para esta análise é a mediana posterior e o método de dispersão é o Intervalo de Credibilidade (Crl) e não o Intervalo de Confiança (IC). Os valores medianos são medianas posteriores da taxa de PCR para cada grupo.
12 semanas
Número de participantes com resposta patológica completa (pCR) na mama após 12 semanas de terapia
Prazo: 12 semanas
Avaliar o número de pacientes que apresentaram uma resposta patológica na mama.
12 semanas
Diferença nas taxas de PCR entre os braços de tratamento
Prazo: 12 semanas
A taxa de pCR foi definida como ausência histopatologicamente confirmada de doença invasiva na mama. Avaliar se a adição de LCL161 ao paclitaxel semanal aumenta a eficácia do paclitaxel em mulheres com câncer de mama triplo negativo. As análises foram realizadas separadamente nos grupos negativo e positivo de assinatura de expressão gênica. Esta análise foi baseada na distribuição posterior da diferença nas taxas de pCR entre os braços experimental e de controle do estudo, dentro de cada grupo de assinatura de expressão gênica. Crl) e não Intervalo de Confiança (IC). O intervalo de confiança de 95% é, na verdade, um intervalo de credibilidade de 95%.
12 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Distribuição Posterior da Diferença das Taxas de PCR Após Tratamento com LCL161 + Paclitaxel Entre Pacientes com Tumores de Expressão Gênica Positiva e Negativa
Prazo: 12 semanas
Avaliar se o uso da assinatura de expressão gênica identifica tumores com maior probabilidade de responder ao tratamento com LCL161 e paclitaxel. O tipo de medição utilizado para esta análise é a mediana posterior e o método de dispersão é o Intervalo de Credibilidade (Crl) e não o Intervalo de Confiança (IC). O intervalo de confiança de 95% é, na verdade, um intervalo de credibilidade de 95%.
12 semanas
Distribuição Posterior da Diferença nas Taxas de PCR Após Tratamento Apenas com Paclitaxel Entre Tumores Positivos e Negativos de Expressão Gênica
Prazo: 12 semanas
Avaliar se o uso da assinatura de expressão gênica identifica tumores com maior probabilidade de responder ao tratamento apenas com paclitaxel. O tipo de medição utilizado para esta análise é a mediana posterior e o método de dispersão é o Intervalo de Credibilidade (Crl) e não o Intervalo de Confiança (IC). O intervalo de confiança de 95% é, na verdade, um intervalo de credibilidade de 95%.
12 semanas
Taxa de pCR na mama após 12 semanas de terapia com agente único LCL161 e LCL161 + Paclitaxel, independentemente do status da assinatura genética
Prazo: 12 semanas
Avaliar se a adição de LCL161 ao paclitaxel semanal aumenta a eficácia do paclitaxel em mulheres com câncer de mama triplo negativo, independentemente do status da assinatura do gene tumoral. Esta comparação é entre os 2 tratamentos do estudo, independentemente do status da assinatura do gene. O tipo de medição utilizado para esta análise é a mediana posterior e o método de dispersão é o Intervalo de Credibilidade (Crl) e não o Intervalo de Confiança (IC). O intervalo de confiança de 95% é, na verdade, um intervalo de credibilidade de 95%.
12 semanas
Taxa de PCR na Mama, Nódulos Regionais e Axila
Prazo: 12 semanas
Avaliar outros indicadores de resposta à doença para a combinação LCL161 + paclitaxel em comparação com paclitaxel sozinho. O pCR na mama, nódulos regionais e axila foram determinados com base nos estágios T1c, T2, N0-N2, M0 do Comitê Conjunto de Estadiamento do Câncer [AJCC] da América) foram (AJCC) estadiamento patológico registrado no eCRF: um paciente foi considerado ser um respondedor na mama, linfonodos regionais e axila se a resposta patológica completa foi relatada para a mama e se o estadiamento dos linfonodos regionais foi pN0 (incluindo i-, mol-, mol+). O tipo de medição usado para esta análise é posterior mediana e o método de dispersão é Intervalo de Credibilidade (Crl) e não Intervalo de Confiança (IC). O intervalo de confiança de 95% é, na verdade, um intervalo de credibilidade de 95%.
12 semanas
Taxas de cirurgia conservadora da mama e mastectomia - avaliadas pela porcentagem de pacientes submetidas a cirurgia conservadora da mama, masectomia e sem cirurgia
Prazo: 16 semanas
Avaliar outros indicadores de resposta à doença para a combinação LCL161 + paclitaxel em comparação com paclitaxel sozinho. As taxas de cirurgia conservadora da mama e mastectomia também contribuíram para a avaliação geral da resposta à doença e foram resumidas por braço de tratamento dentro de cada status de assinatura de expressão gênica. Para esta análise, pacientes com câncer de mama multicêntrico foram excluídas, pois todas as pacientes deste grupo deveriam ser tratadas com mastectomia.
16 semanas
Ativação da Caspase 3 em Tumor por Imuno-histoquímica (IHC) - EAS1
Prazo: Linha de base, pós-baeline no ciclo 1, dia 2 (C1D2) ou ciclo 1, dia 9 (C1D9)

Avaliar se o tratamento combinado com LCL161 e paclitaxel está associado ao aumento da apoptose em comparação com o paclitaxel semanal sozinho. Para avaliar se o tratamento combinado com LCL161 e paclitaxel estava associado ao aumento da apoptose em comparação com o paclitaxel semanal sozinho, foi examinada a ativação da caspase 3 clivada no tumor por IHC.

O status da assinatura da expressão gênica é derivado com base na pontuação contínua da assinatura da expressão gênica usando o ponto de corte 0,6661 (positivo: pontuação ≥ 0,6661; negativo: pontuação <0,6661); ciclo = 28 dias; cada paciente tinha C1D2 ou C1D9
Linha de base, pós-baeline no ciclo 1, dia 2 (C1D2) ou ciclo 1, dia 9 (C1D9)
Ativação da Caspase 3 em Tumor por Imuno-histoquímica (IHC) - EAS2
Prazo: Linha de base, pós-baeline no ciclo 1, dia 2 ou ciclo 1, dia 9
Avaliar se o tratamento combinado com LCL161 e paclitaxel está associado ao aumento da apoptose em comparação com o paclitaxel semanal sozinho. Para avaliar se o tratamento combinado com LCL161 e paclitaxel estava associado ao aumento da apoptose em comparação com o paclitaxel semanal sozinho, foi examinada a ativação da caspase 3 clivada no tumor por IHC. Ciclo = 28 dias; cada paciente tinha C1D2 ou C1D9
Linha de base, pós-baeline no ciclo 1, dia 2 ou ciclo 1, dia 9
Parâmetros Farmacocinéticos (PK) de LCL161 Apenas para Cmax
Prazo: ciclo 1 dia 1, ciclo 4 dia 15
Avaliar a farmacocinética de LCL161 quando administrado em combinação com paclitaxel.
ciclo 1 dia 1, ciclo 4 dia 15
Parâmetros Farmacocinéticos (PK) de LCL161 Apenas para Tmax
Prazo: ciclo 1 dia 1, ciclo 4 dia 15
Avaliar a farmacocinética de LCL161 quando administrado em combinação com paclitaxel. O conjunto de análise farmacocinética (PAS) consistia em todos os pacientes que tinham pelo menos uma amostra de sangue fornecendo dados farmacocinéticos avaliáveis ​​para LCL161.
ciclo 1 dia 1, ciclo 4 dia 15
Parâmetros Farmacocinéticos (PK) de LCL161 Apenas para AUClast
Prazo: ciclo 1 dia 1, ciclo 4 dia 15
Avaliar a farmacocinética de LCL161 quando administrado em combinação com paclitaxel
ciclo 1 dia 1, ciclo 4 dia 15

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de agosto de 2012

Conclusão Primária (REAL)

1 de setembro de 2014

Conclusão do estudo (REAL)

1 de setembro de 2014

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

30 de maio de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

8 de junho de 2012

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

12 de junho de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)

17 de outubro de 2016

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

30 de agosto de 2016

Última verificação

1 de agosto de 2016

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CLCL161A2201
  • 2012-000677-23 (EUDRACT_NUMBER)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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