Un essai de phase II sur l'imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) au florbétapir (18F) au Japon chez des volontaires sains, des patients atteints de troubles cognitifs légers (MCI) et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA)

Critère d'intégration:

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour s'inscrire dans le bras de cet essai réservé aux sujets atteints de MA :

1. Hommes ou femmes japonais âgés d'au moins 50 ans, avec une maladie d'Alzheimer probable selon les critères NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984);
2. Sujets atteints de démence légère/modérée, comme en témoigne un score MMSE allant de 10 à 24, limites incluses, lors du dépistage ;
3. Sujets dont les antécédents de déclin cognitif ont été d'apparition graduelle et progressifs sur une période d'au moins 6 mois. Des preuves doivent être présentes indiquant une détérioration soutenue de la mémoire chez un sujet autrement cognitivement normal, ainsi qu'une altération supplémentaire d'une autre fonction cognitive telle que : l'orientation, le jugement et la résolution de problèmes, ou le fonctionnement dans les soins personnels ;
4. Sujets qui vivent avec ou reçoivent des visites régulières d'un soignant responsable désireux de fournir des informations sur l'état cognitif du sujet ; et
5. Les sujets qui ont signé un comité d'examen institutionnel/comité d'éthique indépendant (IRB/IEC) ont approuvé le consentement éclairé avant toute procédure d'étude. Si le sujet est incapable de donner un consentement éclairé, le soignant peut consentir au nom du sujet (le sujet doit encore confirmer son consentement).

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour s'inscrire dans le bras de cet essai réservé aux sujets présentant une déficience cognitive légère :

1. Hommes ou femmes japonais âgés d'au moins 50 ans ;
2. Sujets se plaignant de mémoire ou de déclin cognitif corroboré par un informateur ;
3. Sujets avec une évaluation clinique de la démence (CDR) de 0,5 ;
4. Sujets présentant une déficience cognitive objective ou une cognition légèrement normale avec des antécédents documentés de performances cognitives élevées ;
5. Ne pas avoir de causes évidentes pour leur déficience cognitive (par exemple, l'apparition coïncide avec un traumatisme crânien ou un accident vasculaire cérébral récent) ;
6. Avoir une cognition générale et des performances fonctionnelles suffisamment préservées pour qu'un diagnostic de MA ne puisse pas être posé au moment de la visite de dépistage ;
7. Sujets avec des AVQ essentiellement normales ;
8. Sujets qui ne sont pas déments ;
9. Sujets avec un score MMSE> 24 ;
10. Sujets qui se présentent pour un diagnostic initial de déficience cognitive ou qui se sont présentés pour un diagnostic initial de déficience cognitive au cours de la dernière année ;
11. Sujets qui vivent avec ou reçoivent des visites régulières d'un soignant responsable désireux de fournir des informations sur l'état cognitif du sujet ; et
12. Sujets ayant signé un consentement éclairé approuvé par l'IRB/IEC avant toute procédure d'étude.

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour s'inscrire dans le bras de cet essai réservé aux volontaires cognitivement normaux :

1. Hommes ou femmes japonais âgés d'au moins 50 ans ;
2. Sujets avec un score MMSE> = 29, et sont cognitivement normaux sur la base des antécédents et de la batterie de tests psychométriques lors du dépistage ;
3. Les sujets qui vivent avec ou ont une personne fiable qui peut vérifier leur état cognitif ; et
4. Sujets ayant signé un consentement éclairé approuvé par l'IRB/IEC avant toute procédure d'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne sont pas éligibles pour participer à cet essai :

1. Un diagnostic documenté de MCI depuis plus d'un an (pour les sujets considérés pour le groupe MCI );
2. Troubles neurodégénératifs autres que la MA, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la démence frontotemporale, la chorée de Huntington, le syndrome de Down, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, l'hydrocéphalie à pression normale et la paralysie supranucléaire progressive ;
3. Ont eu ou ont actuellement un diagnostic d'une autre maladie démentielle / neurodégénérative (par ex. maladie de Parkinson, démence à corps de Lewy, variante de la maladie d'Alzheimer à corps de Lewy, etc.) ;
4. avez eu ou avez actuellement un diagnostic de démence mixte ;

5. Déficience cognitive résultant de :

   • Traumatisme cérébral aigu ou lésion cérébrale post-traumatique, hématome sous-dural ou lésions secondaires à un traumatisme chronique (par ex. séquelle de la boxe);
   • Lésion cérébrale hypoxique quelle que soit l'étiologie ; par exemple. déficits cognitifs ou neurologiques résultant d'un arrêt cardiaque ou d'une chirurgie cardiaque, d'une anesthésie, ou d'un épisode d'auto-intoxication sévère, secondaires à une hypovolémie sévère (l'hypotension orthostatique ne doit pas conduire à l'exclusion) ;
   • États de carence en vitamines documentés par les antécédents médicaux tels que les carences en folate, en vitamine B 12 et autres complexes B ; par exemple. carence en thiamine dans le syndrome de Korsakoff. (Remarque : les sujets prenant régulièrement de la B12 et du folate ne sont pas nécessairement exclus) ;
   • Infection cérébrale, y compris abcès, syphilis, méningite, encéphalite ou SIDA ;
   • Néoplasie cérébrale primaire ou métastatique ;
   • Maladie endocrinienne ou métabolique importante ; par exemple, maladie de la thyroïde, de la parathyroïde ou de l'hypophyse, syndrome de Cushing ou insuffisance rénale sévère ; ou
   • Retard mental. Avant d'inscrire un sujet ayant des antécédents passés ou actuels de l'une des conditions ci-dessus, l'investigateur doit contacter le promoteur pour discuter si la condition pourrait avoir contribué à la déficience cognitive.

6. Infarctus cliniquement significatif ou possible démence multi-infarctus, tel que défini par les critères du NINCDS, y compris :

   • Une histoire d'un événement cérébrovasculaire significatif entraînant un déficit physique ou neurologique qui peut confondre l'évaluation de la fonction intellectuelle du sujet ;
   • Signes focaux multiples à l'examen neurologique indiquant plusieurs épisodes ischémiques ;

   • Un ou plusieurs des résultats suivants sur une IRM :

     • Infarctus multiples (deux ou plus) ou lacunes de substance blanche ;
     • Un seul gros infarctus ou un infarctus stratégiquement placé dans le gyrus angulaire, le thalamus, le prosencéphale basal, le territoire de l'artère cérébrale postérieure (PCA) ou de l'artère cérébrale antérieure (ACA);
   • Maladie étendue de la substance blanche périventriculaire. La leucoaraïose (substance blanche périventriculaire, faible atténuation) doit être distinguée des infarctus multiples. La leucoaraïose est fréquente chez les individus normaux et les patients atteints de MA. La détérioration de la substance blanche ne devrait pas entraîner d'exclusion à moins qu'elle ne soit anormale et généralisée, par exemple, la maladie de Binswanger ;
7. Toute preuve sur l'IRM de dépistage, la tomodensitométrie (TDM) ou d'autres études de biomarqueurs suggérant une autre étiologie (autre que la maladie d'Alzheimer probable chez les sujets atteints de maladie d'Alzheimer) pour le déficit cognitif ; ou dans le cas de témoins cognitivement normaux, toute preuve de dépistage par IRM, CT ou d'autres études de biomarqueurs suggérant la présence d'une pathologie de la MA ;
8. Maladie psychiatrique actuelle cliniquement significative, selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4e édition (DSM-IV), en particulier la dépression majeure ou la schizophrénie actuelle. Les sujets atteints de démence qui éprouvent des troubles du comportement pouvant nécessiter un traitement avec des médicaments psychotropes ne peuvent être inscrits qu'après discussion et avec l'approbation du promoteur. L'investigateur et le promoteur doivent examiner attentivement si les sujets présentant un dysfonctionnement comportemental seront en mesure de terminer la séance d'imagerie ;
9. Antécédents d'épilepsie ou de convulsions, à l'exception des convulsions fébriles pendant l'enfance ;
10. Troubles hépatiques, rénaux, pulmonaires, métaboliques ou endocriniens cliniquement significatifs ;

11. Maladie cardiovasculaire actuelle cliniquement significative. Les maladies cardiovasculaires cliniquement significatives comprennent généralement un ou plusieurs des éléments suivants :

    • chirurgie cardiaque ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ;
    • une angine instable;
    • maladie coronarienne ayant nécessité une augmentation de la médication au cours des 3 derniers mois ;
    • insuffisance cardiaque congestive décompensée;
    • arythmie cardiaque importante ou trouble de la conduction, en particulier ceux entraînant une fibrillation auriculaire ou ventriculaire, ou provoquant une syncope, une quasi-syncope ou d'autres altérations de l'état mental ;
    • maladie valvulaire mitrale ou aortique grave;
    • hypertension artérielle non contrôlée;
    • maladie cardiaque congénitale;
    • résultat anormal cliniquement significatif à l'ECG, y compris, mais sans s'y limiter, QTc > 450 msec. Avant d'inscrire un sujet avec l'une des conditions ci-dessus, l'investigateur doit contacter le promoteur.
12. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours de la dernière année, ou antécédents prolongés d'abus ;
13. Maladie infectieuse cliniquement significative, y compris le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un test antérieur positif pour l'hépatite ;
14. Femmes en âge de procréer qui ne sont pas chirurgicalement stériles, qui ne s'abstiennent pas d'avoir une activité sexuelle ou qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes (bêta-hCG sérique négative au moment du dépistage et bêta-hCG urinaire négative le jour de l'imagerie) ni allaiter au moment du dépistage. Les femmes doivent accepter d'éviter de devenir enceintes et doivent accepter de s'abstenir de toute activité sexuelle ou d'utiliser des méthodes contraceptives fiables telles que le contrôle des naissances prescrit ou le stérilet pendant 24 heures après l'administration de florbétapir (18F);
15. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, sont par ailleurs inaptes à une étude de ce type ;
16. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité médicamenteuse grave pertinente ;

17. Sujets ayant reçu un médicament expérimental au cours des 30 derniers jours.

    De plus, le temps entre la dernière dose du médicament expérimental précédent et l'inscription (achèvement des évaluations de dépistage) doit être au moins égal à 5 ​​fois la demi-vie terminale du médicament expérimental précédent. Les sujets qui ont déjà participé à une étude expérimentale avec une thérapie ciblant l'amyloïde (par exemple, immunothérapie, inhibiteur de la sécrétase) ne peuvent pas être inscrits à moins qu'il puisse être démontré que le sujet n'a reçu qu'un placebo au cours de l'essai ;

18. - Sujets présentant des comorbidités médicales actuelles cliniquement significatives, comme indiqué par les antécédents, l'examen physique, l'ECG (y compris, mais sans s'y limiter, QTc> 450 msec) ou les évaluations de laboratoire, qui pourraient poser un risque potentiel pour la sécurité, interférer avec l'absorption ou le métabolisme du médicament à l'étude ou limiter l'interprétation des résultats de l'essai. Celles-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les maladies hépatiques, rénales, pulmonaires, métaboliques ou endocriniennes cliniquement significatives, le cancer, l'infection par le VIH et le SIDA ;
19. Sujets ayant une hypersensibilité connue à l'alcool ; et
20. Sujets ayant reçu un radiopharmaceutique pour l'imagerie ou la thérapie au cours des 7 derniers jours précédant la séance d'imagerie de cette étude.