Un ensayo de fase II de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) con florbetapir (18F) en Japón de voluntarios sanos, pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA)

Criterios de inclusión:

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para inscribirse en el brazo de este ensayo reservado para sujetos con AD:

1. Hombres o mujeres japoneses de al menos 50 años de edad, con probable EA según los criterios NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984);
2. Sujetos con demencia leve/moderada evidenciada por una puntuación MMSE que oscila entre 10 y 24, incluidos los límites, en la selección;
3. Sujetos cuyo historial de deterioro cognitivo ha sido de inicio gradual y progresivo durante un período de al menos 6 meses. Debe haber evidencia que indique un deterioro sostenido de la memoria en un sujeto cognitivamente normal, además de un deterioro adicional en otra función cognitiva como: orientación, juicio y resolución de problemas, o funcionamiento en el cuidado personal;
4. Sujetos que viven o tienen visitas regulares de un cuidador responsable dispuesto a proporcionar información sobre el estado cognitivo del sujeto; y
5. Los sujetos que firmaron un consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente (IRB/IEC) antes de cualquier procedimiento de estudio. Si el sujeto es incapaz de dar su consentimiento informado, el cuidador puede dar su consentimiento en nombre del sujeto (el sujeto aún debe confirmar el asentimiento).

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para inscribirse en el brazo de este ensayo reservado para sujetos con deterioro cognitivo leve:

1. Hombres o mujeres japoneses de al menos 50 años de edad;
2. Sujetos con queja de deterioro de la memoria o cognitivo corroborado por un informante;
3. Sujetos con una Clasificación de Demencia Clínica (CDR) de 0,5;
4. Sujetos con deterioro cognitivo objetivo o cognición marginalmente normal con antecedentes documentados de alto rendimiento cognitivo;
5. No tienen causas obvias para su deterioro cognitivo (p. ej., el inicio coincide con un traumatismo craneal o accidente cerebrovascular reciente);
6. Tener la cognición general y el rendimiento funcional suficientemente conservados de modo que no se pueda hacer un diagnóstico de EA en el momento de la visita de selección;
7. Sujetos con ADL esencialmente normal;
8. Sujetos que no estén dementes;
9. Sujetos con una puntuación MMSE > 24;
10. Sujetos que se presentan para un diagnóstico inicial de deterioro cognitivo o que se han presentado para un diagnóstico inicial de deterioro cognitivo en el último año;
11. Sujetos que viven o tienen visitas regulares de un cuidador responsable dispuesto a proporcionar información sobre el estado cognitivo del sujeto; y
12. Sujetos que firmaron un consentimiento informado aprobado por el IRB/IEC antes de cualquier procedimiento del estudio.

Los sujetos que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para inscribirse en el brazo de este ensayo reservado para voluntarios cognitivamente normales:

1. Hombres o mujeres japoneses de al menos 50 años de edad;
2. Sujetos con una puntuación MMSE >= 29, y son cognitivamente normales según el historial y la batería de pruebas psicométricas en la selección;
3. Sujetos que convivan o tengan una persona de confianza que pueda verificar su estado cognitivo; y
4. Sujetos que firmaron un consentimiento informado aprobado por el IRB/IEC antes de cualquier procedimiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos con cualquiera de los siguientes no son elegibles para inscribirse en este ensayo:

1. Un diagnóstico documentado de MCI por más de 1 año (para sujetos considerados para el grupo MCI);
2. Trastornos neurodegenerativos distintos de la EA, incluidos, entre otros, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hidrocefalia normotensiva y parálisis supranuclear progresiva;
3. Ha tenido o tiene actualmente un diagnóstico de otra enfermedad demencial/neurodegenerativa (p. enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, variante de cuerpos de Lewy AD, etc.);
4. Ha tenido o tiene actualmente un diagnóstico de demencia mixta;

5. Deterioro cognitivo resultante de:

   • Trauma cerebral agudo o lesión cerebral postraumática, hematoma subdural o lesiones secundarias a trauma crónico (p. secuela del boxeo);
   • Daño cerebral hipóxico independientemente de la etiología; p.ej. déficits cognitivos o neurológicos resultantes de paro cardíaco o cirugía cardíaca, anestesia o episodio grave de autointoxicación, secundario a hipovolemia grave (la hipotensión ortostática no debe conducir a la exclusión);
   • Estados carenciales de vitaminas documentados por antecedentes médicos como deficiencias de folato, vitamina B 12 y otras del complejo B; p.ej. deficiencia de tiamina en el síndrome de Korsakoff. (Nota: los sujetos que toman B12 regular y folato no están necesariamente excluidos);
   • Infección cerebral incluyendo absceso, sífilis, meningitis, encefalitis o SIDA;
   • Neoplasia cerebral primaria o metastásica;
   • Enfermedad endocrina o metabólica significativa; por ejemplo, enfermedad de tiroides, paratiroides o pituitaria, síndrome de Cushing o insuficiencia renal grave; o
   • Retraso mental. Antes de inscribir a un sujeto con antecedentes pasados ​​o actuales de cualquiera de las condiciones anteriores, el investigador debe comunicarse con el patrocinador para analizar si la condición podría haber contribuido al deterioro cognitivo.

6. Infarto clínicamente significativo o posible demencia multiinfarto según lo definido por los criterios NINCDS, que incluye:

   • Un historial de un evento cerebrovascular significativo que resulte en un déficit físico o neurológico que pueda confundir la evaluación de la función intelectual del sujeto;
   • Múltiples signos focales en el examen neurológico indicativos de múltiples episodios isquémicos;

   • Uno o más de los siguientes hallazgos en una resonancia magnética:

     • Múltiples (dos o más) infartos o lagunas de sustancia blanca;
     • Un solo infarto grande o un infarto ubicado estratégicamente en el giro angular, el tálamo, el prosencéfalo basal, el territorio de la arteria cerebral posterior (PCA) o la arteria cerebral anterior (ACA);
   • Enfermedad extensa de la sustancia blanca periventricular. La leucoaraiosis (sustancia blanca periventricular, baja atenuación) debe distinguirse de los infartos múltiples. La leucoaraiosis es común en individuos normales y pacientes con AD. El deterioro de la sustancia blanca no debe dar lugar a la exclusión a menos que sea anormal y generalizado, por ejemplo, la enfermedad de Binswanger;
7. Cualquier evidencia en la resonancia magnética de detección, tomografía computarizada (TC) u otros estudios de biomarcadores que sugieran una etiología alternativa (diferente a la probable EA en sujetos con EA) para el déficit cognitivo; o en el caso de los controles cognitivamente normales, cualquier evidencia en la resonancia magnética, la tomografía computarizada u otros estudios de biomarcadores que sugieran la presencia de patología de EA;
8. Enfermedad psiquiátrica clínicamente significativa actual, según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4.ª edición (DSM-IV), en particular la depresión mayor actual o la esquizofrenia. Los sujetos con demencia que estén experimentando trastornos del comportamiento que puedan requerir tratamiento con medicamentos psicotrópicos pueden ingresar solo después de una discusión y con la aprobación del patrocinador. El investigador y el patrocinador deben considerar cuidadosamente si los sujetos con disfunción conductual podrán completar la sesión de imágenes;
9. Antecedentes de epilepsia o convulsiones, excepto convulsiones febriles durante la infancia;
10. Trastornos hepáticos, renales, pulmonares, metabólicos o endocrinos clínicamente significativos;

11. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actual. La enfermedad cardiovascular clínicamente significativa generalmente incluye uno o más de los siguientes:

    • cirugía cardíaca o infarto de miocardio en los últimos 6 meses;
    • angina inestable;
    • enfermedad de las arterias coronarias que requirió un aumento de la medicación en los últimos 3 meses;
    • insuficiencia cardiaca congestiva descompensada;
    • arritmia cardiaca significativa o alteración de la conducción, particularmente aquellas que resultan en fibrilación auricular o ventricular, o que causan síncope, casi síncope u otras alteraciones en el estado mental;
    • enfermedad valvular mitral o aórtica grave;
    • presión arterial alta no controlada;
    • cardiopatía congénita;
    • resultado anormal clínicamente significativo en el ECG, que incluye, entre otros, QTc > 450 mseg. Antes de inscribir a un sujeto con cualquiera de las condiciones anteriores, el investigador debe comunicarse con el patrocinador.
12. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en el último año, o antecedentes prolongados de abuso;
13. Enfermedad infecciosa clínicamente significativa, incluido el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) o prueba previa positiva para hepatitis;
14. Mujeres en edad fértil que no sean estériles quirúrgicamente, que no se abstengan de la actividad sexual o que no utilicen métodos anticonceptivos fiables. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas (beta-hCG en suero negativo en el momento de la prueba de detección y beta-hCG en orina negativa el día de la toma de imágenes) ni amamantar en la prueba de detección. Las mujeres deben estar de acuerdo en evitar quedar embarazadas y deben estar de acuerdo en abstenerse de la actividad sexual o en usar métodos anticonceptivos confiables como anticonceptivos recetados o DIU durante las 24 horas posteriores a la administración de florbetapir (18F);
15. Sujetos que, en opinión del investigador, no sean aptos para un estudio de este tipo;
16. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad graves a medicamentos relevantes;

17. Sujetos que han recibido un medicamento en investigación en los últimos 30 días.

    Además, el tiempo entre la última dosis del medicamento experimental anterior y la inscripción (finalización de las evaluaciones de detección) debe ser al menos igual a 5 veces la vida media terminal del medicamento experimental anterior. Los sujetos que alguna vez hayan participado en un estudio experimental con una terapia dirigida a amiloide (p. ej., inmunoterapia, inhibidor de la secretasa) no pueden inscribirse a menos que se pueda demostrar que el sujeto recibió solo placebo en el transcurso del ensayo;

18. Sujetos con comorbilidades médicas clínicamente significativas actuales, según lo indiquen los antecedentes, el examen físico, el ECG (que incluye, entre otros, QTc>450 mseg) o las evaluaciones de laboratorio, que podrían representar un riesgo potencial para la seguridad, interferir con la absorción o el metabolismo del medicamento del estudio o limitar la interpretación de los resultados del ensayo. Estos incluyen, entre otros, enfermedades hepáticas, renales, pulmonares, metabólicas o endocrinas clínicamente significativas, cáncer, infección por VIH y SIDA;
19. Sujetos que han conocido hipersensibilidad al alcohol; y
20. Sujetos que recibieron un radiofármaco para imágenes o terapia en los últimos 7 días antes de la sesión de imágenes para este estudio.