Een fase II-onderzoek met Florbetapir (18F) positronemissietomografie (PET)-beeldvorming in Japan bij gezonde vrijwilligers, patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI) en patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking om deel te nemen aan de arm van deze studie die is gereserveerd voor proefpersonen met AD:

1. Japanse mannen of vrouwen van minstens 50 jaar oud, met waarschijnlijk AD volgens de NINCDS-ADRDA-criteria (McKhann et al., 1984);
2. Proefpersonen met milde/matige dementie zoals blijkt uit een MMSE-score variërend van 10 tot 24, inclusief grenzen, bij screening;
3. Proefpersonen bij wie de voorgeschiedenis van cognitieve achteruitgang geleidelijk begon en progressief was over een periode van ten minste 6 maanden. Er moet bewijs aanwezig zijn dat wijst op aanhoudende achteruitgang van het geheugen bij een verder cognitief normale proefpersoon, plus aanvullende stoornissen in een andere cognitieve functie, zoals: oriëntatie, beoordelingsvermogen en probleemoplossing, of functioneren in de persoonlijke verzorging;
4. Proefpersonen die samenwonen met of regelmatig bezoek krijgen van een verantwoordelijke verzorger die bereid is informatie te verstrekken over de cognitieve status van de proefpersoon; En
5. Proefpersonen die een Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) hebben ondertekend, keurden geïnformeerde toestemming goed voorafgaand aan enige studieprocedure. Als de proefpersoon niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, kan de verzorger toestemming geven namens de proefpersoon (de proefpersoon moet zijn toestemming nog steeds bevestigen).

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking om deel te nemen aan de arm van deze studie die is gereserveerd voor proefpersonen met milde cognitieve stoornissen:

1. Japanse mannen of vrouwen van minstens 50 jaar;
2. Proefpersonen met geheugenklachten of cognitieve achteruitgang bevestigd door een informant;
3. Proefpersonen met een Clinical Dementia Rating (CDR) van 0,5;
4. Onderwerpen met objectieve cognitieve stoornissen of marginaal normale cognitie met een gedocumenteerde geschiedenis van hoge cognitieve prestaties;
5. Geen duidelijke oorzaken hebben voor hun cognitieve stoornissen (begin valt bijvoorbeeld samen met recent hoofdtrauma of beroerte);
6. De algemene cognitie en het functioneel functioneren voldoende behouden hebben, zodat ten tijde van het screeningsbezoek de diagnose AD niet gesteld kan worden;
7. Proefpersonen met in wezen normale ADL;
8. Proefpersonen die niet dement zijn;
9. Proefpersonen met een MMSE-score > 24;
10. Proefpersonen die zich presenteren voor de eerste diagnose van cognitieve stoornissen of die zich in het afgelopen jaar hebben aangemeld voor de eerste diagnose van cognitieve stoornissen;
11. Proefpersonen die samenwonen met of regelmatig bezoek krijgen van een verantwoordelijke verzorger die bereid is informatie te verstrekken over de cognitieve status van de proefpersoon; En
12. Proefpersonen die een IRB/IEC-goedgekeurde geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voorafgaand aan enige studieprocedures.

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking om deel te nemen aan de arm van deze studie die is gereserveerd voor cognitief normale vrijwilligers:

1. Japanse mannen of vrouwen van minstens 50 jaar;
2. Onderwerpen met een MMSE-score >= 29, en cognitief normaal op basis van geschiedenis en psychometrische testbatterij bij screening;
3. Onderwerpen die leven met of een betrouwbaar persoon hebben die hun cognitieve status kan verifiëren; En
4. Proefpersonen die een IRB/IEC-goedgekeurde geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voorafgaand aan enige studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Een gedocumenteerde diagnose van MCI gedurende meer dan 1 jaar (voor proefpersonen die in aanmerking komen voor de MCI-groep);
2. Andere neurodegeneratieve aandoeningen dan AD, waaronder, maar niet beperkt tot, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Pick, frontotemporale dementie, de chorea van Huntington, het syndroom van Down, de ziekte van Creutzfeldt-Jacob, normale druk hydrocephalus en progressieve supranucleaire verlamming;
3. Een andere dementerende/neurodegeneratieve aandoening (bijv. ziekte van Parkinson, dementie met Lewy-lichaampjes, Lewy-lichaamsvariant AD, enz.);
4. De diagnose gemengde dementie heeft gehad of momenteel heeft;

5. Cognitieve stoornissen als gevolg van:

   • Acuut hersentrauma of posttraumatisch hersenletsel, subduraal hematoom of letsel secundair aan chronisch trauma (bijv. gevolgen van boksen);
   • Hypoxische cerebrale schade ongeacht de etiologie; bijv. cognitieve of neurologische stoornissen als gevolg van hartstilstand of hartchirurgie, anesthesie of ernstige zelfvergiftigingsepisode, secundair aan ernstige hypovolemie (orthostatische hypotensie mag niet leiden tot uitsluiting);
   • Vitaminetekorten gedocumenteerd door medische geschiedenis zoals foliumzuur, vitamine B12 en andere B-complexdeficiënties; bijv. thiaminedeficiëntie bij het syndroom van Korsakoff. (Opmerking: proefpersonen die regelmatig B12 en foliumzuur gebruiken, zijn niet noodzakelijkerwijs uitgesloten);
   • Cerebrale infectie waaronder abces, syfilis, meningitis, encefalitis of AIDS;
   • Primaire of gemetastaseerde cerebrale neoplasie;
   • Significante endocriene of metabole ziekte; bijv. schildklier-, bijschildklier- of hypofyseziekte, het syndroom van Cushing of ernstig nierfalen; of
   • Geestelijke achterstand. Alvorens een proefpersoon met een verleden of huidige geschiedenis van een van de bovenstaande aandoeningen in te schrijven, moet de onderzoeker contact opnemen met de sponsor om te bespreken of de aandoening kan hebben bijgedragen aan de cognitieve stoornis.

6. Klinisch significant infarct of mogelijke multi-infarctdementie zoals gedefinieerd door de NINCDS-criteria, waaronder:

   • Een voorgeschiedenis van een significante cerebrovasculaire gebeurtenis resulterend in een fysiek of neurologisch tekort dat de beoordeling van de intellectuele functie van de proefpersoon kan verstoren;
   • Meerdere focale tekenen bij neurologisch onderzoek die wijzen op meerdere ischemische episodes;

   • Een of meer van de volgende bevindingen op een MRI-scan:

     • Meerdere (twee of meer) infarcten of wittestoflacunes;
     • Een enkel groot infarct of een strategisch geplaatst infarct in de gyrus angularis, de thalamus, de basale voorhersenen, het territorium van de achterste hersenslagader (PCA) of de voorste hersenslagader (ACA);
   • Uitgebreide periventriculaire wittestofziekte. Leukoaraiose (periventriculaire witte stof, lage verzwakking) moet worden onderscheiden van meervoudige infarcten. Leukoaraiose komt vaak voor bij normale personen en patiënten met AD. Verslechtering van de witte stof zou niet moeten leiden tot uitsluiting, tenzij het abnormaal en wijdverbreid is, bijvoorbeeld de ziekte van Binswanger;
7. Elk bewijs van screening op MRI, computertomografie (CT) of andere biomarkerstudies dat een alternatieve etiologie suggereert (anders dan waarschijnlijke AD bij proefpersonen met AD) voor cognitieve stoornissen; of in het geval van cognitief normale controles elk bewijs van screening op MRI, CT of andere biomarkeronderzoeken dat de aanwezigheid van AD-pathologie suggereert;
8. Huidige klinisch significante psychiatrische ziekte, zoals beoordeeld door Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) criteria, in het bijzonder huidige ernstige depressie of schizofrenie. Proefpersonen met dementie die gedragsstoornissen ervaren die behandeling met psychofarmaca nodig kunnen hebben, mogen alleen na overleg en met toestemming van de opdrachtgever worden toegelaten. De onderzoeker en sponsor moeten zorgvuldig overwegen of proefpersonen met gedragsstoornissen de beeldvormingssessie kunnen voltooien;
9. Geschiedenis van epilepsie of convulsies, behalve koortsconvulsies tijdens de kindertijd;
10. Klinisch significante lever-, nier-, long-, metabolische of endocriene stoornissen;

11. Huidige klinisch significante hart- en vaatziekten. Klinisch significante hart- en vaatziekten omvatten meestal een of meer van de volgende:

    • hartoperatie of hartinfarct in de afgelopen 6 maanden;
    • instabiele angina;
    • coronaire hartziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden een toename van medicatie nodig was;
    • gedecompenseerd congestief hartfalen;
    • significante hartritmestoornissen of geleidingsstoornissen, met name die welke leiden tot atriale of ventriculaire fibrillatie, of die syncope, bijna syncope of andere veranderingen in de mentale toestand veroorzaken;
    • ernstige mitralisklep- of aortaklepaandoening;
    • ongecontroleerde hoge bloeddruk;
    • aangeboren hartafwijkingen;
    • klinisch significant abnormaal resultaat op ECG, inclusief maar niet beperkt tot QTc > 450 msec. Alvorens een proefpersoon met een van de bovenstaande voorwaarden in te schrijven, moet de onderzoeker contact opnemen met de sponsor.
12. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in het afgelopen jaar, of eerdere langdurige geschiedenis van misbruik;
13. Klinisch significante infectieziekte, waaronder Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infectie of eerdere positieve test op hepatitis;
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet chirurgisch steriel zijn, niet afzien van seksuele activiteit of geen betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn (negatief serum bèta-hCG op het moment van screening en negatief bèta-hCG in urine op de dag van beeldvorming) of borstvoeding geven op het moment van screening. Vrouwen moeten ermee instemmen om niet zwanger te worden, en moeten ermee instemmen om gedurende 24 uur na toediening van florbetapir (18F) af te zien van seksuele activiteit of om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals voorgeschreven anticonceptie of spiraaltje;
15. Proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoeker anderszins ongeschikt zijn voor een dergelijk onderzoek;
16. Geschiedenis van relevante ernstige geneesmiddelallergie of -overgevoeligheid;

17. Proefpersonen die in de afgelopen 30 dagen een onderzoeksmedicatie hebben gekregen.

    Bovendien moet de tijd tussen de laatste dosis van de vorige experimentele medicatie en inschrijving (voltooiing van screeningbeoordelingen) minstens gelijk zijn aan 5 keer de terminale halfwaardetijd van de vorige experimentele medicatie. Proefpersonen die ooit hebben deelgenomen aan een experimenteel onderzoek met een op amyloïd gerichte therapie (bijv. immunotherapie, secretaseremmer) mogen niet worden ingeschreven, tenzij kan worden aangetoond dat de proefpersoon in de loop van het onderzoek alleen placebo heeft gekregen;

18. Onderwerpen met huidige klinisch significante medische comorbiditeiten, zoals blijkt uit anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG (inclusief maar niet beperkt tot QTc>450 msec) of laboratoriumevaluaties, die een potentieel veiligheidsrisico kunnen vormen, interfereren met de absorptie of het metabolisme van de onderzoeksmedicatie of de interpretatie van de onderzoeksresultaten beperken. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, klinisch significante lever-, nier-, long-, metabolische of endocriene ziekten, kanker, HIV-infectie en AIDS;
19. Proefpersonen die bekend zijn met overgevoeligheid voor alcohol; En
20. Proefpersonen die in de afgelopen 7 dagen voorafgaand aan de beeldvormingssessie voor dit onderzoek een radiofarmaca voor beeldvorming of therapie hebben gekregen.