Eine Phase-II-Studie zur Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung mit Florbetapir (18F) in Japan bei gesunden Freiwilligen, Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD)

Einschlusskriterien:

Probanden, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind berechtigt, sich in den Arm dieser Studie einzuschreiben, der Probanden mit AD vorbehalten ist:

1. Japanische Männer oder Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren mit wahrscheinlicher AD gemäß den NINCDS-ADRDA-Kriterien (McKhann et al., 1984);
2. Patienten mit leichter/mittelschwerer Demenz, nachgewiesen durch einen MMSE-Score im Bereich von 10 bis 24, einschließlich Grenzen, beim Screening;
3. Patienten, deren kognitiver Verfall in der Vorgeschichte allmählich begann und sich über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten fortsetzte. Es sollten Beweise vorliegen, die auf eine anhaltende Verschlechterung des Gedächtnisses bei einem ansonsten kognitiv normalen Probanden hinweisen, sowie auf eine zusätzliche Beeinträchtigung einer anderen kognitiven Funktion, wie z. B.: Orientierung, Urteilsvermögen und Problemlösung oder Funktion bei der Körperpflege;
4. Probanden, die mit einer verantwortlichen Bezugsperson zusammenleben oder regelmäßig von ihr besucht werden, die bereit ist, Informationen über den kognitiven Status der Probanden bereitzustellen; Und
5. Probanden, die ein Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) unterzeichnet haben, genehmigten ihre Einverständniserklärung vor allen Studienverfahren. Wenn das Subjekt nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, kann die Betreuungsperson im Namen des Subjekts einwilligen (das Subjekt muss die Zustimmung dennoch bestätigen).

Probanden, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind berechtigt, in den Arm dieser Studie aufgenommen zu werden, der Probanden mit leichter kognitiver Beeinträchtigung vorbehalten ist:

1. Japanische Männer oder Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren;
2. Probanden mit Beschwerden über Gedächtnis- oder kognitiven Rückgang, die von einem Informanten bestätigt wurden;
3. Probanden mit einer klinischen Demenzbewertung (CDR) von 0,5;
4. Probanden mit objektiver kognitiver Beeinträchtigung oder geringfügig normaler Kognition mit einer dokumentierten Vorgeschichte hoher kognitiver Leistung;
5. Keine offensichtlichen Ursachen für ihre kognitive Beeinträchtigung haben (z. B. Beginn fällt mit kürzlichem Kopftrauma oder Schlaganfall zusammen);
6. Die allgemeine Wahrnehmung und funktionelle Leistungsfähigkeit sind ausreichend erhalten, so dass zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs keine AD-Diagnose gestellt werden kann;
7. Probanden mit im Wesentlichen normaler ADL;
8. Probanden, die nicht dement sind;
9. Probanden mit einem MMSE-Score > 24;
10. Probanden, die sich zur Erstdiagnose einer kognitiven Beeinträchtigung vorstellen oder die sich innerhalb des vergangenen Jahres zur Erstdiagnose einer kognitiven Beeinträchtigung vorgestellt haben;
11. Probanden, die mit einer verantwortlichen Bezugsperson zusammenleben oder regelmäßig von ihr besucht werden, die bereit ist, Informationen über den kognitiven Status der Probanden bereitzustellen; Und
12. Probanden, die vor Studienverfahren eine vom IRB/IEC genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnet haben.

Probanden, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind berechtigt, sich in den Arm dieser Studie einzuschreiben, der kognitiv normalen Probanden vorbehalten ist:

1. Japanische Männer oder Frauen im Alter von mindestens 50 Jahren;
2. Probanden mit einem MMSE-Score >= 29 und basierend auf der Anamnese und der psychometrischen Testbatterie beim Screening kognitiv normal;
3. Probanden, die mit einer zuverlässigen Person zusammenleben oder diese haben, die ihren kognitiven Status überprüfen kann; Und
4. Probanden, die vor Studienverfahren eine vom IRB/IEC genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnet haben.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Merkmale sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Eine dokumentierte Diagnose von MCI für mehr als 1 Jahr (für Probanden, die für die MCI-Gruppe in Betracht gezogen werden);
2. Andere neurodegenerative Erkrankungen als AD, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Parkinson-Krankheit, Pick-Krankheit, frontotemporale Demenz, Huntington-Chorea, Down-Syndrom, Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, Normaldruckhydrozephalus und progressive supranukleäre Lähmung;
3. eine andere demenzielle / neurodegenerative Erkrankung (z. B. Morbus Parkinson, Demenz mit Lewy-Körperchen, Lewy-Körperchen-Variante AD usw.);
4. eine Diagnose einer gemischten Demenz hatten oder derzeit haben;

5. Kognitive Beeinträchtigung durch:

   • Akute zerebrale Traumata oder posttraumatische Hirnverletzungen, Subduralhämatome oder Verletzungen infolge eines chronischen Traumas (z. Folgen des Boxens);
   • Hypoxischer zerebraler Schaden unabhängig von der Ätiologie; z.B. kognitive oder neurologische Defizite infolge von Herzstillstand oder Herzoperation, Anästhesie oder schwerer Selbstvergiftungsepisode, sekundär zu schwerer Hypovolämie (orthostatische Hypotonie sollte nicht zum Ausschluss führen);
   • Anamnestisch dokumentierte Vitaminmangelzustände wie Folat-, Vitamin B 12- und andere B-Komplex-Mangelzustände; z.B. Thiaminmangel beim Korsakoff-Syndrom. (Hinweis: Personen, die regelmäßig B12 und Folsäure einnehmen, sind nicht unbedingt ausgeschlossen);
   • Zerebrale Infektion einschließlich Abszess, Syphilis, Meningitis, Enzephalitis oder AIDS;
   • Primäre oder metastatische zerebrale Neoplasie;
   • Signifikante endokrine oder metabolische Erkrankung; B. Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- oder Hypophysenerkrankung, Cushing-Syndrom oder schweres Nierenversagen; oder
   • Mentale Behinderung. Vor der Aufnahme eines Probanden mit einer der oben genannten Erkrankungen in der Vorgeschichte oder aktuellen Vorgeschichte muss der Prüfarzt den Sponsor kontaktieren, um zu besprechen, ob die Erkrankung zu der kognitiven Beeinträchtigung beigetragen haben könnte.

6. Klinisch signifikanter Infarkt oder mögliche Multi-Infarkt-Demenz gemäß den NINCDS-Kriterien, einschließlich:

   • Eine Vorgeschichte eines signifikanten zerebrovaskulären Ereignisses, das zu einem körperlichen oder neurologischen Defizit führt, das die Beurteilung der intellektuellen Funktion des Subjekts verfälschen kann;
   • Mehrere fokale Anzeichen bei einer neurologischen Untersuchung, die auf mehrere ischämische Episoden hinweisen;

   • Einer oder mehrere der folgenden Befunde bei einer MRT-Untersuchung:

     • Mehrere (zwei oder mehr) Infarkte oder Lakunen der weißen Substanz;
     • Ein einzelner großer Infarkt oder ein strategisch platzierter Infarkt im Bereich des Winkelgyrus, des Thalamus, des basalen Vorderhirns, der A. cerebri posterior (PCA) oder der A. cerebri anterior (ACA);
   • Ausgedehnte periventrikuläre Erkrankung der weißen Substanz. Leukoaraiose (periventrikuläre weiße Substanz, geringe Dämpfung) sollte von multiplen Infarkten unterschieden werden. Leukoaraiose ist bei normalen Personen und Patienten mit AD verbreitet. Eine Verschlechterung der weißen Substanz sollte nicht zum Ausschluss führen, es sei denn, sie ist abnormal und weit verbreitet, z. B. Binswanger-Krankheit;
7. Jegliche Hinweise auf Screening-MRT, Computertomographie (CT) oder andere Biomarker-Studien, die auf eine alternative Ätiologie (außer wahrscheinlicher AD bei Patienten mit AD) für kognitives Defizit hindeuten; oder im Fall von kognitiv normalen Kontrollen jegliche Hinweise auf MRT-, CT- oder andere Biomarker-Screening-Studien, die auf das Vorhandensein einer AD-Pathologie hindeuten;
8. Aktuelle klinisch signifikante psychiatrische Erkrankung, beurteilt nach den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Auflage (DSM-IV), insbesondere aktuelle Major Depression oder Schizophrenie. Patienten mit Demenz, die unter Verhaltensstörungen leiden, die möglicherweise eine Behandlung mit Psychopharmaka erfordern, dürfen nur nach Absprache und mit Zustimmung des Sponsors aufgenommen werden. Der Prüfarzt und der Sponsor sollten sorgfältig abwägen, ob Patienten mit Verhaltensstörungen die Bildgebungssitzung abschließen können;
9. Vorgeschichte von Epilepsie oder Krämpfen, mit Ausnahme von Fieberkrämpfen während der Kindheit;
10. Klinisch signifikante hepatische, renale, pulmonale, metabolische oder endokrine Störungen;

11. Aktuelle klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen umfassen normalerweise eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen:

    • Herzoperation oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate;
    • instabile Angina pectoris;
    • koronare Herzkrankheit, die eine Erhöhung der Medikation innerhalb der letzten 3 Monate erforderte;
    • dekompensierte kongestive Herzinsuffizienz;
    • signifikante Herzrhythmusstörungen oder Leitungsstörungen, insbesondere solche, die zu Vorhofflimmern oder Kammerflimmern führen oder Synkopen, Beinahe-Synkopen oder andere Veränderungen des Geisteszustands verursachen;
    • schwere Mitral- oder Aortenklappenerkrankung;
    • unkontrollierter Bluthochdruck;
    • angeborenen Herzfehler;
    • klinisch signifikantes abnormales Ergebnis im EKG, einschließlich, aber nicht beschränkt auf QTc > 450 ms. Vor der Aufnahme eines Probanden mit einer der oben genannten Bedingungen muss der Prüfarzt den Sponsor kontaktieren.
12. Geschichte des Drogen- oder Alkoholmissbrauchs innerhalb des letzten Jahres oder frühere längere Geschichte des Missbrauchs;
13. Klinisch signifikante Infektionskrankheit, einschließlich erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) oder Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder vorheriger positiver Test auf Hepatitis;
14. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch steril sind, keine sexuelle Aktivität unterlassen oder keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen zum Screening nicht schwanger sein (negatives Serum-Beta-hCG zum Zeitpunkt des Screenings und negatives Urin-Beta-hCG am Tag der Bildgebung) oder stillen. Frauen müssen zustimmen, eine Schwangerschaft zu vermeiden, und sich verpflichten, für 24 Stunden nach der Verabreichung von Florbetapir (18F) auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten oder zuverlässige Verhütungsmethoden wie verschriebene Empfängnisverhütungsmethoden oder Spiralen anzuwenden;
15. Probanden, die nach Ansicht des Prüfers ansonsten für eine Studie dieser Art ungeeignet sind;
16. Vorgeschichte einer relevanten schweren Arzneimittelallergie oder -überempfindlichkeit;

17. Probanden, die innerhalb der letzten 30 Tage ein Prüfmedikament erhalten haben.

    Darüber hinaus muss die Zeit zwischen der letzten Dosis des vorherigen experimentellen Medikaments und der Registrierung (Abschluss der Screening-Bewertungen) mindestens dem Fünffachen der terminalen Halbwertszeit des vorherigen experimentellen Medikaments entsprechen. Probanden, die jemals an einer experimentellen Studie mit einer Amyloid-Targeting-Therapie (z. B. Immuntherapie, Sekretasehemmer) teilgenommen haben, dürfen nicht aufgenommen werden, es sei denn, es kann nachgewiesen werden, dass der Proband im Verlauf der Studie nur Placebo erhalten hat;

18. Probanden mit aktuellen klinisch signifikanten medizinischen Komorbiditäten, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG (einschließlich, aber nicht beschränkt auf QTc>450 ms) oder Laboruntersuchungen angezeigt werden und ein potenzielles Sicherheitsrisiko darstellen könnten, beeinträchtigen die Absorption oder den Metabolismus der Studienmedikation oder die Interpretation der Versuchsergebnisse einschränken. Dazu gehören unter anderem klinisch signifikante Leber-, Nieren-, Lungen-, Stoffwechsel- oder endokrine Erkrankungen, Krebs, HIV-Infektion und AIDS;
19. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Alkohol; Und
20. Probanden, die innerhalb der letzten 7 Tage vor der Bildgebungssitzung für diese Studie ein Radiopharmakon zur Bildgebung oder Therapie erhalten haben.