Uno studio di fase II sulla tomografia a emissione di positroni (PET) con Florbetapir (18F) in Giappone su volontari sani, pazienti con lieve compromissione cognitiva (MCI) e pazienti con malattia di Alzheimer (AD)

Criterio di inclusione:

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri possono iscriversi al braccio di questo studio riservato ai soggetti con AD:

1. Maschi o femmine giapponesi di almeno 50 anni di età, con probabile AD secondo i criteri NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984);
2. Soggetti con demenza lieve/moderata come evidenziato da un punteggio MMSE compreso tra 10 e 24, confini inclusi, allo screening;
3. Soggetti la cui storia di declino cognitivo è stata graduale nell'insorgenza e progressiva per un periodo di almeno 6 mesi. Dovrebbero essere presenti prove che indichino un deterioramento prolungato della memoria in un soggetto altrimenti cognitivamente normale, oltre a un'ulteriore compromissione in un'altra funzione cognitiva come: orientamento, giudizio e risoluzione dei problemi o funzionamento nella cura personale;
4. Soggetti che vivono con o ricevono visite regolari da un caregiver responsabile disposto a fornire informazioni sullo stato cognitivo del soggetto; E
5. I soggetti che hanno firmato un Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC) hanno approvato il consenso informato prima di qualsiasi procedura di studio. Se il soggetto non è in grado di dare il consenso informato, il caregiver può acconsentire per conto del soggetto (il soggetto deve comunque confermare il consenso).

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri possono iscriversi al braccio di questo studio riservato ai soggetti con decadimento cognitivo lieve:

1. Maschi o femmine giapponesi di almeno 50 anni di età;
2. Soggetti con lamentela di memoria o declino cognitivo confermati da un informatore;
3. Soggetti con un punteggio di demenza clinica (CDR) di 0,5;
4. Soggetti con compromissione cognitiva oggettiva o cognizione marginalmente normale con una storia documentata di elevate prestazioni cognitive;
5. Non hanno cause evidenti per il loro deterioramento cognitivo (per es., l'esordio coincide con un recente trauma cranico o ictus);
6. Hanno sufficientemente preservato la cognizione generale e le prestazioni funzionali in modo tale che una diagnosi di AD non possa essere fatta al momento della visita di screening;
7. Soggetti con ADL essenzialmente normali;
8. Soggetti non dementi;
9. Soggetti con un punteggio MMSE > 24;
10. Soggetti che si presentano per la diagnosi iniziale di deterioramento cognitivo o che si sono presentati per la diagnosi iniziale di deterioramento cognitivo nell'ultimo anno;
11. Soggetti che vivono con o ricevono visite regolari da un caregiver responsabile disposto a fornire informazioni sullo stato cognitivo del soggetto; E
12. Soggetti che hanno firmato un consenso informato approvato dall'IRB/IEC prima di qualsiasi procedura di studio.

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri possono iscriversi al braccio di questo studio riservato a volontari cognitivamente normali:

1. Maschi o femmine giapponesi di almeno 50 anni di età;
2. Soggetti con un punteggio MMSE >= 29 e cognitivamente normali in base all'anamnesi e alla batteria di test psicometrici allo screening;
3. Soggetti che convivono o hanno una persona affidabile che possa verificare il loro stato cognitivo; E
4. Soggetti che hanno firmato un consenso informato approvato dall'IRB/IEC prima di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti con una delle seguenti condizioni non sono idonei per l'iscrizione a questo studio:

1. Una diagnosi documentata di MCI da più di 1 anno (per i soggetti considerati per il gruppo MCI);
2. Disturbi neurodegenerativi diversi dall'AD, inclusi, ma non limitati a, morbo di Parkinson, morbo di Pick, demenza frontotemporale, corea di Huntington, sindrome di Down, morbo di Creutzfeldt-Jacob, idrocefalo a pressione normale e paralisi sopranucleare progressiva;
3. Hanno avuto o hanno attualmente una diagnosi di altra malattia demenza/neurodegenerativa (ad es. morbo di Parkinson, demenza a corpi di Lewy, AD a corpi di Lewy, ecc.);
4. Hanno avuto o hanno attualmente una diagnosi di demenza mista;

5. Compromissione cognitiva derivante da:

   • Traumi cerebrali acuti o lesioni cerebrali post-traumatiche, ematomi subdurali o lesioni secondarie a traumi cronici (ad es. sequela del pugilato);
   • Danno cerebrale ipossico indipendentemente dall'eziologia; per esempio. deficit cognitivi o neurologici derivanti da arresto cardiaco o cardiochirurgia, anestesia o grave episodio di autoavvelenamento, secondario a grave ipovolemia (l'ipotensione ortostatica non deve portare all'esclusione);
   • Stati di carenza vitaminica documentati dall'anamnesi come folato, vitamina B 12 e altre carenze del complesso B; per esempio. carenza di tiamina nella sindrome di Korsakoff. (Nota: i soggetti che assumono regolarmente vitamina B12 e folati non sono necessariamente esclusi);
   • Infezione cerebrale inclusi ascesso, sifilide, meningite, encefalite o AIDS;
   • Neoplasia cerebrale primitiva o metastatica;
   • Malattia endocrina o metabolica significativa; ad esempio, malattie della tiroide, delle paratiroidi o dell'ipofisi, sindrome di Cushing o grave insufficienza renale; O
   • Ritardo mentale. Prima di arruolare un soggetto con storia passata o attuale di una qualsiasi delle condizioni di cui sopra, lo sperimentatore deve contattare lo sponsor per discutere se la condizione potrebbe aver contribuito al deterioramento cognitivo.

6. Infarto clinicamente significativo o possibile demenza multi-infartuale come definito dai criteri NINCDS, tra cui:

   • Una storia di un evento cerebrovascolare significativo risultante in un deficit fisico o neurologico che può confondere la valutazione della funzione intellettuale del soggetto;
   • Segni focali multipli all'esame neurologico indicativi di episodi ischemici multipli;

   • Uno o più dei seguenti risultati su una scansione MRI:

     • Infarti multipli (due o più) o lacune della sostanza bianca;
     • Un singolo grande infarto o un infarto posizionato strategicamente nel giro angolare, nel talamo, nel prosencefalo basale, nel territorio dell'arteria cerebrale posteriore (PCA) o dell'arteria cerebrale anteriore (ACA);
   • Estesa malattia della sostanza bianca periventricolare. La leucoaraiosi (sostanza bianca periventricolare, bassa attenuazione) deve essere distinta dagli infarti multipli. La leucoaraiosi è comune negli individui normali e nei pazienti con AD. Il deterioramento della sostanza bianca non dovrebbe comportare l'esclusione a meno che non sia anormale e diffuso, ad esempio la malattia di Binswanger;
7. Qualsiasi evidenza sullo screening MRI, tomografia computerizzata (TC) o altri studi sui biomarcatori che suggeriscano un'eziologia alternativa (diversa dalla probabile AD nei soggetti con AD) per il deficit cognitivo; o nel caso di controlli cognitivamente normali qualsiasi evidenza su screening MRI, CT o altri studi sui biomarcatori che suggeriscano la presenza di patologia AD;
8. Malattia psichiatrica clinicamente significativa attuale, secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 4a edizione (DSM-IV), in particolare depressione maggiore o schizofrenia attuale. I soggetti con demenza che manifestano disturbi comportamentali che possono richiedere un trattamento con farmaci psicotropi possono essere inseriti solo dopo discussione e con l'approvazione del promotore. Lo sperimentatore e lo sponsor dovrebbero valutare attentamente se i soggetti con disfunzione comportamentale saranno in grado di completare la sessione di imaging;
9. Storia di epilessia o convulsioni, ad eccezione delle convulsioni febbrili durante l'infanzia;
10. Disturbi epatici, renali, polmonari, metabolici o endocrini clinicamente significativi;

11. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa in atto. Le malattie cardiovascolari clinicamente significative di solito includono uno o più dei seguenti:

    • cardiochirurgia o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi;
    • angina instabile;
    • malattia coronarica che ha richiesto un aumento del farmaco negli ultimi 3 mesi;
    • insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
    • significativa aritmia cardiaca o disturbo della conduzione, in particolare quelli che provocano fibrillazione atriale o ventricolare o che causano sincope, quasi sincope o altre alterazioni dello stato mentale;
    • grave malattia della valvola mitrale o aortica;
    • ipertensione incontrollata;
    • cardiopatia congenita;
    • risultato anomalo clinicamente significativo all'ECG, incluso ma non limitato a QTc > 450 msec. Prima di arruolare un soggetto con una qualsiasi delle condizioni di cui sopra, lo sperimentatore deve contattare lo sponsor.
12. Storia di abuso di droghe o alcol nell'ultimo anno o precedente storia prolungata di abuso;
13. Malattia infettiva clinicamente significativa, inclusa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o precedente test positivo per l'epatite;
14. Donne in età fertile che non sono sterili chirurgicamente, che non si astengono dall'attività sessuale o che non usano metodi contraccettivi affidabili. Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza (beta-hCG sierica negativa al momento dello screening e beta-hCG urinaria negativa il giorno dell'imaging) o in allattamento allo screening. Le donne devono accettare di evitare una gravidanza e devono accettare di astenersi dall'attività sessuale o di utilizzare metodi contraccettivi affidabili come il controllo delle nascite prescritto o IUD per 24 ore dopo la somministrazione di florbetapir (18F);
15. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, sono altrimenti inadatti per uno studio di questo tipo;
16. Anamnesi di grave allergia o ipersensibilità al farmaco rilevante;

17. Soggetti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni.

    Inoltre, il tempo che intercorre tra l'ultima dose del precedente farmaco sperimentale e l'arruolamento (completamento delle valutazioni di screening) deve essere almeno pari a 5 volte l'emivita terminale del precedente farmaco sperimentale. I soggetti che hanno mai partecipato a uno studio sperimentale con una terapia mirata all'amiloide (ad es. immunoterapia, inibitore della secretasi) non possono essere arruolati a meno che non sia possibile dimostrare che il soggetto ha ricevuto solo placebo nel corso dello studio;

18. - Soggetti con attuali comorbidità mediche clinicamente significative, come indicato da anamnesi, esame fisico, ECG (incluso ma non limitato a QTc> 450 msec) o valutazioni di laboratorio, che potrebbero rappresentare un potenziale rischio per la sicurezza, interferire con l'assorbimento o il metabolismo del farmaco in studio o limitare l'interpretazione dei risultati della sperimentazione. Questi includono ma non sono limitati a malattie epatiche, renali, polmonari, metaboliche o endocrine clinicamente significative, cancro, infezione da HIV e AIDS;
19. Soggetti che hanno conosciuto ipersensibilità all'alcol; E
20. - Soggetti che hanno ricevuto un radiofarmaco per imaging o terapia negli ultimi 7 giorni prima della sessione di imaging per questo studio.