Fáze II studie zobrazování Florbetapirem (18F) pozitronovou emisní tomografií (PET) v Japonsku u zdravých dobrovolníků, pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) a pacientů s Alzheimerovou chorobou (AD)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, se mohou zapsat do části této studie vyhrazené pro subjekty s AD:

1. Japonci nebo ženy ve věku alespoň 50 let, s pravděpodobnou AD podle kritérií NINCDS-ADRDA (McKhann et al., 1984);
2. Subjekty s mírnou/střední demencí, jak dokládá skóre MMSE v rozmezí od 10 do 24, včetně hranic, při screeningu;
3. Subjekty, jejichž historie kognitivního poklesu byla postupná a progresivní po dobu alespoň 6 měsíců. Měly by být přítomny důkazy naznačující trvalé zhoršení paměti u jinak kognitivně normálního subjektu plus další zhoršení jiné kognitivní funkce, jako je: orientace, úsudek a řešení problémů nebo fungování v osobní péči;
4. Subjekty, které žijí nebo mají pravidelné návštěvy odpovědného pečovatele ochotného poskytnout informace o kognitivním stavu subjektu; a
5. Subjekty, které podepsaly Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC), schválily informovaný souhlas před jakýmikoli postupy studie. Není-li subjekt schopen dát informovaný souhlas, pečovatel může souhlasit jménem subjektu (subjekt musí souhlas potvrdit).

Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, se mohou zapsat do části této studie vyhrazené pro subjekty s mírnou kognitivní poruchou:

1. Japonci nebo ženy ve věku alespoň 50 let;
2. Subjekty se stížnostmi na paměť nebo kognitivní pokles potvrzený informátorem;
3. Subjekty s hodnocením klinické demence (CDR) 0,5;
4. Subjekty s objektivním kognitivním poškozením nebo okrajově normálními kognitivními schopnostmi s dokumentovanou historií vysokého kognitivního výkonu;
5. nemají žádné zjevné příčiny jejich kognitivního poškození (např. začátek se shoduje s nedávným poraněním hlavy nebo mrtvicí);
6. Mít dostatečně zachované obecné kognice a funkční výkonnost, takže v době screeningové návštěvy nemůže být stanovena diagnóza AD;
7. Subjekty s v podstatě normálním ADL;
8. Subjekty, které nejsou dementní;
9. Subjekty se skóre MMSE > 24;
10. Subjekty, které se hlásí k počáteční diagnóze kognitivní poruchy nebo se dostavily k počáteční diagnóze kognitivní poruchy v posledním roce;
11. Subjekty, které žijí nebo mají pravidelné návštěvy odpovědného pečovatele ochotného poskytnout informace o kognitivním stavu subjektu; a
12. Subjekty, které podepsaly IRB/IEC schválený informovaný souhlas před jakýmikoli postupy studie.

Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, se mohou zapsat do části této studie vyhrazené pro kognitivně normální dobrovolníky:

1. Japonci nebo ženy ve věku alespoň 50 let;
2. Subjekty se skóre MMSE >= 29 a jsou kognitivně normální na základě historie a baterie psychometrických testů při screeningu;
3. Subjekty, které žijí nebo mají spolehlivou osobu, která může ověřit jejich kognitivní stav; a
4. Subjekty, které podepsaly IRB/IEC schválený informovaný souhlas před jakýmikoli postupy studie.

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících podmínek se do této studie nemohou přihlásit:

1. Dokumentovaná diagnóza MCI po dobu delší než 1 rok (pro subjekty zvažované pro skupinu MCI);
2. Neurodegenerativní poruchy jiné než AD, včetně, aniž by byl výčet omezující, Parkinsonovy choroby, Pickovy choroby, frontotemporální demence, Huntingtonovy chorey, Downova syndromu, Creutzfeldt-Jacobovy choroby, hydrocefalu s normálním tlakem a progresivní supranukleární obrny;
3. Máte nebo máte v současné době diagnostikovanou jinou demenci / neurodegenerativní chorobu (např. Parkinsonova nemoc, demence s Lewyho tělísky, varianta Lewyho tělíska AD atd.);
4. měli nebo v současné době mají diagnózu smíšené demence;

5. Kognitivní poruchy způsobené:

   • Akutní cerebrální trauma nebo posttraumatické poranění mozku, subdurální hematom nebo sekundární poranění po chronickém traumatu (např. pokračování z boxu);
   • Hypoxické poškození mozku bez ohledu na etiologii; např. kognitivní nebo neurologické deficity vyplývající ze zástavy srdce nebo srdeční operace, anestezie nebo epizody těžké sebeotravy, sekundární k těžké hypovolémii (ortostatická hypotenze by neměla vést k vyloučení);
   • Stavy nedostatku vitaminů dokumentované lékařskou anamnézou, jako je folát, vitamin B 12 a další deficity B komplexu; např. nedostatek thiaminu u Korsakoffova syndromu. (Poznámka: subjekty užívající pravidelně B12 a folát nejsou nutně vyloučeny);
   • Cerebrální infekce zahrnující absces, syfilis, meningitidu, encefalitidu nebo AIDS;
   • Primární nebo metastatická cerebrální neoplazie;
   • Významné endokrinní nebo metabolické onemocnění; např. onemocnění štítné žlázy, příštítných tělísek nebo hypofýzy, Cushingův syndrom nebo těžké selhání ledvin; nebo
   • Mentální retardace. Před zařazením subjektu s minulou nebo současnou historií některého z výše uvedených stavů musí zkoušející kontaktovat sponzora a prodiskutovat, zda tento stav mohl přispět k poruše kognitivních funkcí.

6. Klinicky významný infarkt nebo možná multiinfarktová demence definovaná kritérii NINCDS, včetně:

   • Anamnéza významné cerebrovaskulární příhody vedoucí k fyzickému nebo neurologickému deficitu, který může zmást hodnocení intelektuální funkce subjektu;
   • Mnohočetné fokální známky při neurologickém vyšetření svědčící pro mnohočetné ischemické epizody;

   • Jeden nebo více z následujících nálezů na MRI vyšetření:

     • Mnohočetné (dva nebo více) infarkty nebo lakuny bílé hmoty;
     • Jediný velký infarkt nebo strategicky umístěný infarkt v oblasti gyru, thalamu, bazálního předního mozku, zadní mozkové tepny (PCA) nebo přední mozkové tepny (ACA);
   • Rozsáhlé periventrikulární onemocnění bílé hmoty. Od vícečetných infarktů je třeba odlišit leukoaraiózu (periventrikulární bílá hmota, nízký útlum). Leukoaraióza je běžná u normálních jedinců a pacientů s AD. Zhoršení bílé hmoty by nemělo vést k vyloučení, pokud není abnormální a rozšířené, např. Binswangerova choroba;
7. Jakékoli důkazy o screeningu MRI, počítačové tomografie (CT) nebo jiných studiích biomarkerů, které naznačují alternativní etiologii (jinou než pravděpodobnou AD u subjektů s AD) kognitivního deficitu; nebo v případě kognitivně normálních kontrol jakékoli důkazy o screeningu MRI, CT nebo jiných studií biomarkerů, které naznačují přítomnost patologie AD;
8. Současné klinicky významné psychiatrické onemocnění podle kritérií Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání (DSM-IV), zejména současná velká deprese nebo schizofrenie. Subjekty s demencí, kteří trpí poruchami chování, které mohou vyžadovat léčbu psychotropními léky, mohou být přihlášeni pouze po projednání a se souhlasem zadavatele. Zkoušející a sponzor by měli pečlivě zvážit, zda subjekty s dysfunkcí chování budou schopny dokončit zobrazovací relaci;
9. Anamnéza epilepsie nebo křečí, s výjimkou febrilních křečí v dětství;
10. Klinicky významné jaterní, renální, plicní, metabolické nebo endokrinní poruchy;

11. Současné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění obvykle zahrnuje jeden nebo více z následujících:

    • srdeční operace nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců;
    • nestabilní angina pectoris;
    • onemocnění koronárních tepen, které vyžadovalo zvýšení medikace během posledních 3 měsíců;
    • dekompenzované městnavé srdeční selhání;
    • významná srdeční arytmie nebo poruchy vedení, zejména ty, které vedou k fibrilaci síní nebo komor nebo způsobují synkopu, blízkou synkopu nebo jiné změny duševního stavu;
    • závažné onemocnění mitrální nebo aortální chlopně;
    • nekontrolovaný vysoký krevní tlak;
    • vrozená srdeční vada;
    • klinicky významný abnormální výsledek na EKG, včetně, ale bez omezení, QTc > 450 ms. Před zapsáním subjektu s některou z výše uvedených podmínek musí zkoušející kontaktovat sponzora.
12. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během posledního roku nebo předchozí prodloužená historie zneužívání;
13. klinicky významné infekční onemocnění, včetně syndromu získaného selhání imunity (AIDS) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo předchozí pozitivní test na hepatitidu;
14. Ženy ve fertilním věku, které nejsou chirurgicky sterilní, nezdržují se sexuální aktivity nebo nepoužívají spolehlivé metody antikoncepce. Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné (negativní beta-hCG v séru v době screeningu a negativní beta-hCG v moči v den zobrazení) ani kojit v době screeningu. Ženy musí souhlasit s tím, že zabrání otěhotnění, a musí souhlasit s tím, že se zdrží sexuální aktivity nebo budou používat spolehlivé antikoncepční metody, jako je předepsaná antikoncepce nebo IUD po dobu 24 hodin po podání florbetapiru (18F);
15. Subjekty, které jsou podle názoru zkoušejícího jinak nevhodné pro studii tohoto typu;
16. Historie relevantní závažné lékové alergie nebo přecitlivělosti;

17. Subjekty, které dostaly zkoumanou medikaci během posledních 30 dnů.

    Navíc doba mezi poslední dávkou předchozí experimentální medikace a zařazením (dokončení screeningových hodnocení) musí být alespoň rovna 5násobku terminálního poločasu předchozí experimentální medikace. Subjekty, které se někdy zúčastnily experimentální studie s léčbou cílenou na amyloid (např. imunoterapie, inhibitor sekretázy), nemohou být zařazeni, pokud nelze prokázat, že subjekt v průběhu studie dostával pouze placebo;

18. Subjekty se současnými klinicky významnými komorbiditami, jak je indikováno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, EKG (včetně, ale bez omezení na QTc > 450 ms) nebo laboratorními hodnoceními, které by mohly představovat potenciální bezpečnostní riziko, interferovat s absorpcí nebo metabolismem studovaného léku nebo omezit interpretaci výsledků pokusu. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na klinicky významné jaterní, ledvinové, plicní, metabolické nebo endokrinní onemocnění, rakovinu, HIV infekci a AIDS;
19. Jedinci, kteří mají známou přecitlivělost na alkohol; a
20. Subjekty, které dostaly radiofarmakum pro zobrazování nebo terapii během posledních 7 dnů před zobrazovacím sezením pro tuto studii.