Nilotinib et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positif nouvellement diagnostiquée ou de leucémie myéloïde chronique en phase blastique

Critère d'intégration:

• Leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B de Philadelphie non traitée, histologiquement confirmée ou leucémie myéloïde chronique lignée lymphoïde en phase blastique (bilinéale, biphénotypique ou indifférenciée) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ; REMARQUE : L'utilisation de la dexaméthasone (ou des corticostéroïdes) est autorisée si nécessaire avant de commencer la chimiothérapie ; un traitement antérieur par imatinib ou dasatinib pour la phase chronique (PC) ou la phase accélérée (AP) de la LMC est autorisé
• Documentation moléculaire ou cytogénétique du gène de fusion BCR-ABL via l'un des éléments suivants : amplification en chaîne par transcriptase inverse-polymérase (RT-PCR), bande G ou hybridation in situ par fluorescence (FISH) à partir d'un prélèvement de sang périphérique et/ou de moelle osseuse
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Magnésium/potassium/phosphore dans les limites normales (WNL)
• Amylase sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Lipase =< 1,5 x LSN
• Bilirubine totale < 1,5 x LSN (ne s'applique pas aux patients présentant une hyperbilirubinémie isolée [par exemple, la maladie de Gilbert], dans cette situation, la bilirubine directe = < 2 x LSN)
• Phosphatase alcaline =< 3 x LSN
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase [AST]) = < 3 x LSN
• Transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 3 x LSN
• Créatinine =< 1,5 x LSN
• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Disposé à retourner à la Mayo Clinic Rochester ou à la Mayo Clinic Arizona pour un suivi pendant la phase de surveillance active de l'étude
• Disposé à fournir des échantillons de LCR et de sang à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique un ou des agents expérimentaux dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Patients immunodéprimés (autres que ceux liés à l'utilisation de corticostéroïdes), y compris les patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (même s'ils sont sous traitement antirétroviral hautement actif [HAART])
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire
• Autre tumeur maligne active =< 3 ans avant l'inscription ; EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanique ou carcinome in situ du col de l'utérus
• Antécédents d'infarctus du myocarde = < 12 mois, ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant l'utilisation d'un traitement d'entretien continu pour les arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou tout autre inhibiteur de la tyrosine kinase (un traitement antérieur par imatinib ou dasatinib pour la LMC-CP/-PA est autorisé)

• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

  • Incapacité à surveiller l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG)
  • Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux connus de syndrome du QT long
  • Fraction d'éjection cardiaque (FE) < 45 %
  • Brachycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute)
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec sur l'ECG de base ; si QTc > 450 msec et que les électrolytes ne sont pas dans les plages normales, les électrolytes doivent être corrigés, puis le patient doit subir un nouveau dépistage pour QTc
  • Autre cardiopathie cliniquement significative non contrôlée (par ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou hypertension non contrôlée)
  • Antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives

• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ; l'utilisation des inhibiteurs puissants ou modérés suivants est interdite =< 7 jours avant l'inscription :

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ; > Augmentation de 5 fois des valeurs de l'aire sous la courbe plasmatique (AUC) ou diminution de plus de 80 % de la clairance

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Clarithromycine (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itraconazole (Sporanox®)
    • Kétoconazole (Nizoral®)
    • Néfazodone (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Télithromycine (Ketek®)

  • Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ; > doublement des valeurs plasmatiques de l'ASC ou diminution de 50 à 80 % de la clairance

    • Aprépitant (Emend®)
    • Érythromycine (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Fluconazole (Diflucan®)
    • Jus de pamplemousse
    • Vérapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Patients recevant des médicaments ou des substances inducteurs du CYP3A4 ; l'utilisation des inducteurs suivants est interdite =< 7 jours avant l'inscription

  * Inducteurs du CYP3A4

  • Éfavirenz (Sustiva®)
  • Névirapine (Viramune®)
  • Carbamazépine (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Phénobarbital (Luminal®)
  • Phénytoïne (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazone (Actos®)
  • Rifabutine (Mycobutin®)
  • Rifampine (Rifadin®)
  • millepertuis
• Patients recevant actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du médicament à l'étude
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle ou pontage gastrique)
• Maladie pancréatique aiguë ou chronique
• Infiltration connue du système nerveux central (SNC) confirmée par cytopathologie
• Maladie hépatique aiguë ou chronique ou maladie rénale sévère considérée comme non liée au cancer
• Antécédents de troubles hémorragiques congénitaux ou acquis importants non liés au cancer
• Chirurgie majeure = < 4 semaines avant l'inscription ou non récupéré d'une chirurgie antérieure
• Traitement avec d'autres agents expérimentaux =< 14 jours d'enregistrement