Nilotinib e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi o leucemia mieloide cronica in fase blastica

Criterio di inclusione:

• Leucemia linfoblastica acuta a cellule B Philadelphia positiva non trattata, istologicamente confermata o linea linfoide in fase blastica della leucemia mieloide cronica (bilineale, bifenotipica o indifferenziata) secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS); NOTA: l'uso di desametasone (o corticosteroidi) è consentito se necessario prima di iniziare la chemioterapia; è consentita una precedente terapia con imatinib o dasatinib per la fase cronica (PC) o la fase accelerata (AP) della LMC
• Documentazione molecolare o citogenetica del gene di fusione BCR-ABL tramite uno dei seguenti: reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi (RT-PCR), banding G o test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) da sangue periferico e/o prelievo di midollo osseo
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Magnesio/potassio/fosforo nei limiti normali (WNL)
• Amilasi sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Lipasi =< 1,5 x ULN
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN (non si applica ai pazienti con iperbilirubinemia isolata [ad esempio, malattia di Gilbert], in questa situazione la bilirubina diretta = < 2 x ULN)
• Fosfatasi alcalina =< 3 x ULN
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) =< 3 x ULN
• Transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 3 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Fornire il consenso scritto informato
• Disponibilità a tornare alla Mayo Clinic Rochester o alla Mayo Clinic Arizona per il follow-up durante la fase di monitoraggio attivo dello studio
• Disposto a fornire campioni di CSF e sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Uno qualsiasi dei seguenti perché questo studio coinvolge uno o più agenti sperimentali i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato non sono noti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anche se in terapia antiretrovirale altamente attiva [HAART])
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Altro tumore maligno attivo = < 3 anni prima della registrazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice
• Storia di infarto del miocardio = < 12 mesi o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento continua per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• Precedente trattamento con chemioterapia o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi (è consentito precedente imatinib o dasatinib per LMC-CP/-AP)

• Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Incapacità di monitorare l'intervallo QT sull'elettrocardiogramma (ECG)
  • Sindrome del QT lungo congenita o storia familiare nota di sindrome del QT lungo
  • Frazione di eiezione cardiaca (EF) < 45%
  • Brachicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec sull'ECG basale; se QTc > 450 msec e gli elettroliti non rientrano nei range normali, gli elettroliti devono essere corretti e quindi il paziente deve essere nuovamente sottoposto a screening per QTc
  • Altre cardiopatie non controllate clinicamente significative (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o ipertensione incontrollata)
  • Anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari o atriali clinicamente significative

• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori forti o moderati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); l'uso dei seguenti inibitori forti o moderati è proibito =< 7 giorni prima della registrazione:

  • Forti inibitori del CYP3A4; > Aumento di 5 volte dei valori dell'area sotto la curva (AUC) del plasma o riduzione della clearance superiore all'80%

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Claritromicina (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itraconazolo (Sporanox®)
    • Ketoconazolo (Nizoral®)
    • Nefazodone (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telitromicina (Ketek®)

  • Inibitori moderati del CYP3A4; > Aumento di 2 volte dei valori dell'AUC plasmatica o diminuzione del 50-80% della clearance

    • Aprepitant (Emend®)
    • Eritromicina (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Fluconazolo (Diflucan®)
    • Succo di pompelmo
    • Verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono induttori del CYP3A4; l'uso dei seguenti induttori è vietato =< 7 giorni prima della registrazione

  * Induttori del CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • Nevirapina (Viramune®)
  • Carbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Fenobarbitale (Luminal®)
  • Fenitoina (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazone (Actos®)
  • Rifabutina (Mycobutin®)
  • Rifampicina (Rifadin®)
  • Erba di San Giovanni
• Pazienti attualmente in trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue o intervento chirurgico di bypass gastrico)
• Patologie pancreatiche acute o croniche
• Infiltrazione del sistema nervoso centrale (SNC) confermata citopatologicamente nota
• Malattia epatica acuta o cronica o grave malattia renale considerata non correlata al cancro
• Storia di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro
• Intervento chirurgico maggiore = <4 settimane prima della registrazione o non recuperato da un precedente intervento chirurgico
• Trattamento con altri agenti sperimentali =< 14 giorni dalla registrazione