Nilotinib og kombinationskemoterapi til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret Philadelphia kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi eller blastisk fase kronisk myelogen leukæmi

Inklusionskriterier:

• Ubehandlet, histologisk bekræftet Philadelphia positiv B-celle akut lymfoblastisk leukæmi eller kronisk myeloid leukæmi blast-fase lymfoid afstamning (bilineal, bifænotypisk eller udifferentieret) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier; BEMÆRK: Brug af dexamethason (eller kortikosteroider) er tilladt, hvis det er nødvendigt, før kemoterapi påbegyndes; tidligere imatinib- eller dasatinib-behandling til CML kronisk fase (CP) eller accelereret fase (AP) er tilladt
• Molekylær eller cytogenetisk dokumentation af BCR-ABL fusionsgen via en af ​​følgende: omvendt transkriptase-polymerase kædereaktion (RT-PCR), G-banding eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) test fra perifert blod og/eller knoglemarvsprøvetagning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Magnesium/kalium/phosphor inden for normale grænser (WNL)
• Serumamylase =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Lipase =< 1,5 x ULN
• Total bilirubin < 1,5 x ULN (gælder ikke patienter med isoleret hyperbilirubinæmi [f.eks. Gilberts sygdom], i denne situation er det direkte bilirubin =< 2 x ULN)
• Alkalisk fosfatase =< 3 x ULN
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) =< 3 x ULN
• Serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Villig til at vende tilbage til Mayo Clinic Rochester eller Mayo Clinic Arizona for opfølgning under den aktive overvågningsfase af undersøgelsen
• Villig til at levere CSF og blodprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer forsøgsmiddel(er), hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende tilstrækkelig prævention under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Immunkompromitterede patienter (bortset fra det, der er relateret til brugen af ​​kortikosteroider), herunder patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV) (selvom i højaktiv antiretroviral behandling [HAART])
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Anden aktiv malignitet =< 3 år før registrering; UNDTAGELSER: Ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 12 måneder eller kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier
• Tidligere behandling med kemoterapi eller enhver anden tyrosinkinasehæmmer (tidligere imatinib eller dasatinib til CML-CP/-AP er tilladt)

• Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende:

  • Manglende evne til at overvåge QT-intervallet på elektrokardiogram (EKG)
  • Medfødt langt QT-syndrom eller en kendt familiehistorie med langt QT-syndrom
  • Hjerteudstødningsfraktion (EF) < 45 %
  • Klinisk signifikant hvilebrachykardi (< 50 slag i minuttet)
  • Korrigeret QT-interval (QTc) > 450 msek på baseline-EKG; hvis QTc > 450 msek og elektrolytter ikke er inden for normalområdet, skal elektrolytter korrigeres og derefter screenes patienten igen for QTc
  • Anden klinisk signifikant ukontrolleret hjertesygdom (f. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension)
  • Anamnese med eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære eller atrielle takyarytmier

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4); brug af følgende stærke eller moderate hæmmere er forbudt =< 7 dage før registrering:

  • Stærke inhibitorer af CYP3A4; > 5 gange stigning i plasmaarealet under kurven (AUC) værdier eller mere end 80 % fald i clearance

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Clarithromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Ketoconazol (Nizoral®)
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telithromycin (Ketek®)

  • Moderate inhibitorer af CYP3A4; > 2 gange stigning i plasma-AUC-værdierne eller 50-80 % fald i clearance

    • Aprepitant (Emend®)
    • Erythromycin (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Fluconazol (Diflucan®)
    • Grapefrugtjuice
    • Verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der inducerer CYP3A4; brug af følgende inducere er forbudt =< 7 dage før registrering

  * Inducere af CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • Nevirapin (Viramune®)
  • Carbamazepin (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Phenobarbital (Luminal®)
  • Phenytoin (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazon (Actos®)
  • Rifabutin (Mycobutin®)
  • Rifampin (Rifadin®)
  • Perikon
• Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen form for medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studiemedicin
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion eller gastrisk bypass-operation)
• Akut eller kronisk bugspytkirtelsygdom
• Kendt cytopatologisk bekræftet centralnervesystem (CNS) infiltration
• Akut eller kronisk leversygdom eller alvorlig nyresygdom, der anses for ikke at være relateret til kræften
• Anamnese med betydelig medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft
• Større operation =< 4 uger før registrering eller ikke restitueret fra tidligere operation
• Behandling med andre forsøgsmidler =< 14 dage efter registrering