Nilotynib i chemioterapia skojarzona w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia lub przewlekłą białaczką szpikową fazy blastycznej

Kryteria przyjęcia:

• Nieleczona, potwierdzona histologicznie ostra białaczka limfoblastyczna z limfocytów B z dodatnim wynikiem Philadelphia lub przewlekła białaczka szpikowa linia limfoidalna fazy blastycznej (dwuliniowa, dwufenotypowa lub niezróżnicowana) zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO); UWAGA: Stosowanie deksametazonu (lub kortykosteroidów) jest dozwolone w razie potrzeby przed rozpoczęciem chemioterapii; dozwolona jest wcześniejsza terapia imatynibem lub dazatynibem w fazie przewlekłej CML (CP) lub fazie akceleracji (AP)
• Dokumentacja molekularna lub cytogenetyczna genu fuzyjnego BCR-ABL za pomocą jednej z następujących metod: reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR), badanie prążków G lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) z próbek krwi obwodowej i/lub szpiku kostnego
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Magnez/potas/fosfor w granicach normy (WNL)
• Amylaza w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Lipaza =< 1,5 x GGN
• bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (nie dotyczy pacjentów z izolowaną hiperbilirubinemią [np. choroba Gilberta], w tej sytuacji bilirubina bezpośrednia = < 2 x GGN)
• Fosfataza alkaliczna =< 3 x GGN
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) =< 3 x GGN
• Stężenie transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 3 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN
• Negatywny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Wyraź świadomą pisemną zgodę
• Chęć powrotu do Mayo Clinic Rochester lub Mayo Clinic Arizona w celu obserwacji podczas aktywnej fazy monitorowania badania
• Chęć dostarczenia płynu mózgowo-rdzeniowego i próbek krwi do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje badane środki, których genotoksyczne, mutagenne i teratogenne skutki dla rozwijającego się płodu i noworodka są nieznane:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Pacjenci z obniżoną odpornością (inni niż pacjenci stosujący kortykosteroidy), w tym pacjenci, u których stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (nawet jeśli stosują wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową [HAART])
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego badanego środka, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu
• Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 3 lata przed rejestracją; WYJĄTKI: Nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie =< 12 miesięcy lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca stosowania ciągłego leczenia podtrzymującego w przypadku zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu
• Wcześniejsze leczenie chemioterapią lub jakimkolwiek innym inhibitorem kinazy tyrozynowej (dozwolone jest wcześniejsze podanie imatynibu lub dazatynibu w przypadku CML-CP/-AP)

• Upośledzona czynność serca, w tym jedno z poniższych:

  • Niemożność monitorowania odstępu QT na elektrokardiogramie (EKG)
  • Wrodzony zespół długiego QT lub znana rodzinna historia zespołu długiego QT
  • Frakcja wyrzutowa serca (EF) < 45%
  • Klinicznie istotna brachykardia spoczynkowa (< 50 uderzeń na minutę)
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms w wyjściowym EKG; jeśli QTc > 450 ms i elektrolity nie mieszczą się w normie, elektrolity należy skorygować, a następnie ponownie zbadać pacjenta pod kątem QTc
  • Inna klinicznie istotna niekontrolowana choroba serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowane nadciśnienie)
  • Historia lub obecność klinicznie istotnych tachyarytmii komorowych lub przedsionkowych

• Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); zabronione jest stosowanie następujących silnych lub umiarkowanych inhibitorów =< 7 dni przed rejestracją:

  • Silne inhibitory CYP3A4; > 5-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) w osoczu lub zmniejszenie klirensu o ponad 80%

    • Indynawir (Crixivan®)
    • Nelfinawir (Viracept®)
    • Atazanawir (Reyataz®)
    • Rytonawir (Norvir®)
    • Klarytromycyna (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itrakonazol (Sporanox®)
    • Ketokonazol (Nizoral®)
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Sakwinawir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telitromycyna (Ketek®)

  • Umiarkowane inhibitory CYP3A4; > 2-krotne zwiększenie wartości AUC w osoczu lub zmniejszenie klirensu o 50-80%.

    • Aprepitant (Emend®)
    • Erytromycyna (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Flukonazol (Diflucan®)
    • Sok grejpfrutowy
    • Werapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące induktorami CYP3A4; zabronione jest używanie następujących induktorów =< 7 dni przed rejestracją

  * Induktory CYP3A4

  • Efawirenz (Sustiva®)
  • Newirapina (Viramune®)
  • Karbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Fenobarbital (Luminal®)
  • Fenytoina (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazon (Actos®)
  • Ryfabutyna (Mycobutin®)
  • Ryfampicyna (Rifadyna®)
  • ziele dziurawca
• Pacjenci aktualnie otrzymujący jakiekolwiek leki, które mogą wydłużać odstęp QT, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego lub operacja pomostowania żołądka)
• Ostra lub przewlekła choroba trzustki
• Znany cytopatologicznie potwierdzony naciek ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Ostra lub przewlekła choroba wątroby lub ciężka choroba nerek uważana za niezwiązaną z rakiem
• Historia znaczącej wrodzonej lub nabytej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem
• Duża operacja =< 4 tygodnie przed rejestracją lub brak powrotu do zdrowia po poprzedniej operacji
• Leczenie innymi badanymi środkami =< 14 dni od rejestracji