Nilotinib und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie oder chronischer myeloischer Leukämie in der blastischen Phase

Einschlusskriterien:

• Unbehandelte, histologisch bestätigte Philadelphia-positive akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie oder chronische myeloische Leukämie aus der Blastenphase der lymphatischen Abstammung (bilineal, biphänotypisch oder undifferenziert) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO); HINWEIS: Die Anwendung von Dexamethason (oder Kortikosteroiden) ist bei Bedarf vor Beginn der Chemotherapie erlaubt; Eine vorherige Behandlung mit Imatinib oder Dasatinib bei CML in der chronischen Phase (CP) oder akzelerierten Phase (AP) ist erlaubt
• Molekulare oder zytogenetische Dokumentation des BCR-ABL-Fusionsgens über eines der folgenden Verfahren: reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), G-Banding oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-Tests aus peripherem Blut und/oder Knochenmarkproben
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Magnesium/Kalium/Phosphor innerhalb normaler Grenzen (WNL)
• Serumamylase = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Lipase = < 1,5 x ULN
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (gilt nicht für Patienten mit isolierter Hyperbilirubinämie [z. B. Morbus Gilbert], hier direktes Bilirubin = < 2 x ULN)
• Alkalische Phosphatase = < 3 x ULN
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartataminotransferase [AST]) = < 3 x ULN
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alaninaminotransferase [ALT]) = < 3 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Bereit, während der aktiven Überwachungsphase der Studie zur Nachsorge zur Mayo Clinic Rochester oder Mayo Clinic Arizona zurückzukehren
• Bereit, Liquor- und Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Eines der Folgenden, da diese Studie Prüfsubstanzen umfasst, deren genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Immungeschwächte Patienten (außer denen, die mit der Anwendung von Kortikosteroiden in Verbindung stehen), einschließlich Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind (selbst wenn sie eine hochaktive antiretrovirale Therapie [HAART] erhalten)
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde
• Andere aktive Malignität =< 3 Jahre vor Registrierung; AUSNAHMEN: Nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
• Myokardinfarkt in der Anamnese = < 12 Monate oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine kontinuierliche Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien erfordert
• Vorherige Behandlung mit Chemotherapie oder einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer (vorheriges Imatinib oder Dasatinib für CML-CP/-AP ist erlaubt)

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • Unfähigkeit, das QT-Intervall im Elektrokardiogramm (EKG) zu überwachen
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
  • Herzauswurffraktion (EF) < 45 %
  • Klinisch signifikante Ruhebrachykardie (< 50 Schläge pro Minute)
  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms im Ausgangs-EKG; wenn QTc > 450 ms und Elektrolyte nicht im normalen Bereich liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und der Patient dann erneut auf QTc untersucht werden
  • Andere klinisch signifikante unkontrollierte Herzerkrankungen (z. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck)
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmien

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind; Die Verwendung der folgenden starken oder mäßigen Hemmstoffe ist verboten =< 7 Tage vor der Registrierung:

  • Starke Inhibitoren von CYP3A4; > 5-facher Anstieg der Plasma-Fläche unter der Kurve (AUC)-Werte oder mehr als 80 % Abnahme der Clearance

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Clarithromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Ketoconazol (Nizoral®)
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telithromycin (Ketek®)

  • Moderate Inhibitoren von CYP3A4; > 2-facher Anstieg der Plasma-AUC-Werte oder 50-80 % Abnahme der Clearance

    • Aprepitant (Emend®)
    • Erythromycin (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Fluconazol (Diflucan®)
    • Grapefruitsaft
    • Verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Induktoren von CYP3A4 sind; Die Verwendung der folgenden Induktoren ist verboten =< 7 Tage vor der Registrierung

  * Induktoren von CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • Nevirapin (Viramune®)
  • Carbamazepin (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Phenobarbital (Luminal®)
  • Phenytoin (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazon (Actos®)
  • Rifabutin (Mycobutin®)
  • Rifampin (Rifadin®)
  • Johanniskraut
• Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können, und die Behandlung können vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden
• Beeinträchtigte gastrointestinale (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion oder Magenbypass-Operation)
• Akute oder chronische Erkrankung der Bauchspeicheldrüse
• Bekannte zytopathologisch bestätigte Infiltration des Zentralnervensystems (ZNS).
• Akute oder chronische Lebererkrankung oder schwere Nierenerkrankung, die nicht mit dem Krebs in Verbindung gebracht wird
• Vorgeschichte einer signifikanten angeborenen oder erworbenen Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs
• Größere Operation = < 4 Wochen vor der Registrierung oder nicht erholt von einer früheren Operation
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen = < 14 Tage nach Registrierung