Нилотиниб и комбинированная химиотерапия при лечении пациентов с недавно диагностированным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой или хроническим миелогенным лейкозом в бластной фазе

Критерии включения:

• Нелеченный, гистологически подтвержденный филадельфийский положительный B-клеточный острый лимфобластный лейкоз или хронический миелоидный лейкоз бластной лимфоидной линии (двулинейный, бифенотипический или недифференцированный) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); ПРИМЕЧАНИЕ. Использование дексаметазона (или кортикостероидов) допускается при необходимости до начала химиотерапии; разрешена предшествующая терапия иматинибом или дазатинибом в хронической фазе (ХФ) или ускоренной фазе (АР) ХМЛ
• Молекулярная или цитогенетическая документация слитого гена BCR-ABL с помощью любого из следующих методов: полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), G-бэндинг или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) из образцов периферической крови и/или костного мозга.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Магний/калий/фосфор в пределах нормы (WNL)
• Амилаза сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Липаза = < 1,5 x ВГН
• Общий билирубин < 1,5 х ВГН (не относится к пациентам с изолированной гипербилирубинемией [например, болезнь Жильбера], в этой ситуации прямой билирубин = < 2 х ВГН)
• Щелочная фосфатаза = < 3 x ULN
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 3 x ULN
• Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 3 x ULN
• Креатинин = < 1,5 x ВГН
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Дать информированное письменное согласие
• Готов вернуться в клинику Майо в Рочестере или клинику Майо в Аризоне для последующего наблюдения на этапе активного мониторинга исследования.
• Готовы предоставить образцы спинномозговой жидкости и крови для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвуют исследуемые агенты, генотоксические, мутагенные и тератогенные эффекты которых на развивающийся плод и новорожденного неизвестны:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты с ослабленным иммунитетом (кроме тех, которые связаны с использованием кортикостероидов), включая пациентов, которые, как известно, являются положительными по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) (даже если они получают высокоактивную антиретровирусную терапию [ВААРТ])
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Другое активное злокачественное новообразование = < 3 лет до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки.
• Инфаркт миокарда в анамнезе < 12 месяцев или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
• Предшествующее лечение химиотерапией или любым другим ингибитором тирозинкиназы (разрешен предшествующий иматиниб или дазатиниб для CML-CP/-AP)

• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Невозможность контролировать интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  • Фракция сердечного выброса (ФВ) < 45%
  • Клинически значимая брахикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс на исходной ЭКГ; если QTc> 450 мс и электролиты не в пределах нормы, электролиты должны быть скорректированы, а затем пациент повторно обследован на QTc
  • Другие клинически значимые неконтролируемые заболевания сердца (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия)
  • История или наличие клинически значимых желудочковых или предсердных тахиаритмий

• Пациенты, получающие любые лекарственные препараты или вещества, являющиеся сильными или умеренными ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4); использование следующих сильных или умеренных ингибиторов запрещено =< 7 дней до регистрации:

  • Сильные ингибиторы CYP3A4; > 5-кратное увеличение значений площади под кривой (AUC) в плазме или снижение клиренса более чем на 80%

    • Индинавир (Криксиван®)
    • Нелфинавир (Вирасепт®)
    • Атазанавир (Реатаз®)
    • Ритонавир (Норвир®)
    • Кларитромицин (Биаксин®, Биаксин XL®)
    • Итраконазол (Споранокс®)
    • Кетоконазол (Низорал®)
    • Нефазодон (Серзон®)
    • Саквинавир (Фортоваза®, Инвираза®)
    • Телитромицин (Кетек®)

  • умеренные ингибиторы CYP3A4; > 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 50–80 %.

    • Апрепитант (Эменд®)
    • Эритромицин (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Флуконазол (Дифлюкан®)
    • Грейпфрутовый сок
    • Верапамил (Калан®, Калан СР®, Ковера-ГС®, Изоптин СР®, Верелан®, Верелан ПМ®)
    • Дилтиазем (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся индукторами CYP3A4; использование следующих индукторов запрещено =< 7 дней до регистрации

  * Индукторы CYP3A4

  • Эфавиренц (Сустива®)
  • Невирапин (Вирамун®)
  • Карбамазепин (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Модафинил (Провигил®)
  • Фенобарбитал (Люминал®)
  • Фенитоин (Дилантин®, Фенитек®)
  • Пиоглитазон (Актос®)
  • Рифабутин (Микобутин®)
  • Рифампин (Rifadin®)
  • Зверобой
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любыми препаратами, которые могут удлинять интервал QT, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки или операция по обходному желудочному анастомозу)
• Острое или хроническое заболевание поджелудочной железы
• Известная цитопатологически подтвержденная инфильтрация центральной нервной системы (ЦНС)
• Острое или хроническое заболевание печени или тяжелое заболевание почек, считающееся не связанным с раком
• История значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
• Серьезная операция = < 4 недель до регистрации или не восстановился после предыдущей операции
• Лечение другими исследуемыми агентами = < 14 дней с момента регистрации