Nilotinib a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním Philadelphia chromozomem nebo blastickou fází chronické myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Neléčená, histologicky potvrzená Philadelphia pozitivní B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie nebo chronická myeloidní leukémie lymfoidní linie v blastické fázi (bilineální, bifenotypická nebo nediferencovaná) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO); POZNÁMKA: Použití dexametazonu (nebo kortikosteroidů) je povoleno v případě potřeby před zahájením chemoterapie; předchozí léčba imatinibem nebo dasatinibem pro chronickou fázi (CP) nebo akcelerovanou fázi (AP) CML je povolena
• Molekulární nebo cytogenetická dokumentace fúzního genu BCR-ABL prostřednictvím kteréhokoli z následujících postupů: reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce (RT-PCR), G-pásy nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH) testování z periferní krve a/nebo kostní dřeně
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Hořčík/draslík/fosfor v normálních mezích (WNL)
• Sérová amyláza =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Lipáza =< 1,5 x ULN
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (nevztahuje se na pacienty s izolovanou hyperbilirubinémií [např. Gilbertova choroba], v této situaci přímý bilirubin = < 2 x ULN)
• Alkalická fosfatáza =< 3 x ULN
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) =< 3 x ULN
• Sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 3 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Ochota vrátit se na Mayo Clinic Rochester nebo Mayo Clinic Arizona za účelem sledování během fáze aktivního monitorování studie
• Ochota poskytnout vzorky CSF a krve pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku (látky), jejichž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů) včetně pacientů, o nichž je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (i když jsou na vysoce aktivní antiretrovirové léčbě [HAART])
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Jiná aktivní malignita =< 3 roky před registrací; VÝJIMKY: Nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ
• Infarkt myokardu v anamnéze = < 12 měsíců nebo městnavé srdeční selhání vyžadující použití pokračující udržovací léčby pro život ohrožující komorové arytmie
• Předchozí léčba chemoterapií nebo jakýmkoli jiným inhibitorem tyrozinkinázy (předchozí imatinib nebo dasatinib pro CML-CP/-AP je povolen)

• Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

  • Neschopnost monitorovat QT interval na elektrokardiogramu (EKG)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
  • Srdeční ejekční frakce (EF) < 45 %
  • Klinicky významná klidová brachykardie (< 50 tepů za minutu)
  • Korigovaný interval QT (QTc) > 450 ms na výchozím EKG; pokud QTc > 450 ms a elektrolyty nejsou v normálním rozmezí, elektrolyty by měly být upraveny a poté pacient znovu vyšetřen na QTc
  • Jiná klinicky významná nekontrolovaná srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná hypertenze)
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných komorových nebo síňových tachyarytmií

• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); použití následujících silných nebo středně silných inhibitorů je zakázáno =< 7 dní před registrací:

  • Silné inhibitory CYP3A4; > 5násobné zvýšení hodnot plazmatické plochy pod křivkou (AUC) nebo více než 80% snížení clearance

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Klaritromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itrakonazol (Sporanox®)
    • Ketokonazol (Nizoral®)
    • Nefazodon (Serzone®)
    • saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telithromycin (Ketek®)

  • středně silné inhibitory CYP3A4; > 2násobné zvýšení hodnot AUC v plazmě nebo 50-80% snížení clearance

    • Aprepitant (Emend®)
    • Erythromycin (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Flukonazol (Diflucan®)
    • Grepový džus
    • Verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou induktory CYP3A4; použití následujících induktorů je zakázáno =< 7 dní před registrací

  * Induktory CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • nevirapin (Viramune®)
  • Karbamazepin (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Fenobarbital (Luminal®)
  • Fenytoin (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazon (Actos®)
  • Rifabutin (Mycobutin®)
  • Rifampin (Rifadin®)
  • třezalka tečkovaná
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakýmikoli léky, které mají potenciál prodloužit QT interval, a léčba nemůže být přerušena ani převedena na jinou medikaci před zahájením studie.
• Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva nebo operace bypassu žaludku)
• Akutní nebo chronické onemocnění slinivky břišní
• Známá cytopatologicky potvrzená infiltrace centrálního nervového systému (CNS).
• Akutní nebo chronické onemocnění jater nebo závažné onemocnění ledvin považované za nesouvisející s rakovinou
• Anamnéza významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou
• Velký chirurgický zákrok = < 4 týdny před registrací nebo se nezotavil po předchozí operaci
• Léčba jinými zkoumanými látkami = < 14 dní od registrace