Nilotinibe e quimioterapia combinada no tratamento de pacientes recém-diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda com cromossomo Filadélfia positivo ou leucemia mielóide crônica em fase blástica

Critério de inclusão:

• Leucemia linfoblástica aguda de células B com confirmação histológica positiva não tratada ou linhagem linfoide de fase blástica de leucemia mielóide crônica (bilinear, bifenotípica ou indiferenciada) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS); NOTA: O uso de dexametasona (ou corticosteroides) é permitido se necessário antes de iniciar a quimioterapia; terapia prévia com imatinibe ou dasatinibe para fase crônica (PC) ou fase acelerada (AP) de LMC é permitida
• Documentação molecular ou citogenética do gene de fusão BCR-ABL por meio de qualquer um dos seguintes: teste de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), banda G ou hibridização in situ fluorescente (FISH) a partir de sangue periférico e/ou amostragem de medula óssea
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Magnésio/potássio/fósforo dentro dos limites normais (WNL)
• Amilase sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Lipase = < 1,5 x LSN
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN (não se aplica a pacientes com hiperbilirrubinemia isolada [por exemplo, doença de Gilbert], nesta situação a bilirrubina direta = < 2 x LSN)
• Fosfatase alcalina = < 3 x LSN
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < 3 x LSN
• Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 3 x LSN
• Creatinina = < 1,5 x LSN
• Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à Mayo Clinic Rochester ou à Mayo Clinic Arizona para acompanhamento durante a fase de monitoramento ativo do estudo
• Disposto a fornecer amostras de sangue e LCR para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve agente(s) em investigação cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar contracepção adequada durante o estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Doentes imunocomprometidos (excepto os relacionados com a utilização de corticosteróides), incluindo doentes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) (mesmo em terapêutica anti-retroviral altamente activa [HAART])
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa =< 3 anos antes do registro; EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero
• História de infarto do miocárdio = < 12 meses, ou insuficiência cardíaca congestiva que requer uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• Tratamento prévio com quimioterapia ou qualquer outro inibidor de tirosina quinase (permitido imatinibe ou dasatinibe prévio para CML-CP/-AP)

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Incapacidade de monitorar o intervalo QT no eletrocardiograma (ECG)
  • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo
  • Fração de ejeção cardíaca (FE) < 45%
  • Braquicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto)
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms no ECG basal; se QTc > 450 mseg e os eletrólitos não estiverem dentro dos limites normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e, em seguida, o paciente deve ser reavaliado para QTc
  • Outra doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa (p. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada)
  • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas

• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4 (CYP3A4); o uso dos seguintes inibidores fortes ou moderados é proibido =< 7 dias antes do registro:

  • Inibidores Fortes do CYP3A4; > Aumento de 5 vezes nos valores da área plasmática sob a curva (AUC) ou diminuição de mais de 80% na depuração

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Claritromicina (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Cetoconazol (Nizoral®)
    • Nefazodona (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telitromicina (Ketek®)

  • Inibidores moderados de CYP3A4; > Aumento de 2 vezes nos valores plasmáticos de AUC ou diminuição de 50-80% na depuração

    • Aprepitanto (Emend®)
    • Eritromicina (Eritrocina®, E.E.S. ®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Fluconazol (Diflucan®)
    • Suco de toranja
    • Verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Pacientes recebendo medicamentos ou substâncias indutoras do CYP3A4; uso dos seguintes indutores são proibidos =< 7 dias antes do registro

  * Indutores de CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • Nevirapina (Viramune®)
  • Carbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Fenobarbital (Luminal®)
  • Fenitoína (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazona (Actos®)
  • Rifabutina (Mycobutin®)
  • Rifampicina (Rifadin®)
  • Erva de São João
• Pacientes atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado ou cirurgia de bypass gástrico)
• Doença pancreática aguda ou crônica
• Infiltração do sistema nervoso central (SNC) confirmada citopatologicamente conhecida
• Doença hepática aguda ou crônica ou doença renal grave considerada não relacionada ao câncer
• História de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer
• Cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro ou não se recuperou de cirurgia anterior
• Tratamento com outros agentes experimentais =< 14 dias de registro