Nilotinib y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo o leucemia mielógena crónica en fase blástica recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

• Leucemia linfoblástica aguda de células B positivas para Filadelfia o leucemia mieloide crónica en fase blástica sin tratar, confirmada histológicamente, linaje linfoide (bilineal, bifenotípico o indiferenciado) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); NOTA: Se permite el uso de dexametasona (o corticosteroides) si es necesario antes de comenzar la quimioterapia; se permite el tratamiento previo con imatinib o dasatinib para la fase crónica (CP) o la fase acelerada (AP) de la LMC
• Documentación molecular o citogenética del gen de fusión BCR-ABL a través de cualquiera de los siguientes: reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), pruebas de bandas G o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) a partir de muestras de sangre periférica y/o médula ósea
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Magnesio/potasio/fósforo dentro de los límites normales (WNL)
• Amilasa sérica = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Lipasa =< 1,5 x LSN
• Bilirrubina total < 1,5 x ULN (no se aplica a pacientes con hiperbilirrubinemia aislada [p. ej., enfermedad de Gilbert], en esta situación la bilirrubina directa = < 2 x ULN)
• Fosfatasa alcalina =< 3 x LSN
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 3 x LSN
• Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 3 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a Mayo Clinic Rochester o Mayo Clinic Arizona para seguimiento durante la fase de monitoreo activo del estudio
• Dispuesto a proporcionar muestras de LCR y sangre para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra agentes en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (incluso si reciben terapia antirretroviral de gran actividad [TARGA])
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 12 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
• Tratamiento previo con quimioterapia o cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa (se permite imatinib o dasatinib previo para CML-CP/-AP)

• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Incapacidad para monitorear el intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)
  • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
  • Fracción de eyección cardíaca (FE) < 45%
  • Braquicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto)
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 450 mseg en el ECG inicial; si QTc > 450 mseg y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a examinar al paciente para QTc
  • Otras cardiopatías no controladas clínicamente significativas (p. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada)
  • Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas

• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o moderados del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); está prohibido el uso de los siguientes inhibidores fuertes o moderados =< 7 días antes del registro:

  • Inhibidores fuertes de CYP3A4; > Aumento de 5 veces en los valores del área bajo la curva (AUC) del plasma o disminución de más del 80 % en el aclaramiento

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Claritromicina (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itraconazol (Sporanox®)
    • Ketoconazol (Nizoral®)
    • Nefazodona (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telitromicina (Ketek®)

  • inhibidores moderados de CYP3A4; > Aumento de 2 veces en los valores de AUC plasmáticos o disminución del aclaramiento del 50-80 %

    • Aprepitant (Emend®)
    • Eritromicina (Erythrocin®, E.E.S. ®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Fluconazol (Diflucan®)
    • Jugo de uva
    • Verapamilo (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inductores de CYP3A4; el uso de los siguientes inductores está prohibido =< 7 días antes del registro

  * Inductores de CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • Nevirapina (Viramune®)
  • Carbamazepina (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinilo (Provigil®)
  • Fenobarbital (Luminal®)
  • Fenitoína (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazona (Actos®)
  • Rifabutina (Mycobutin®)
  • Rifampicina (Rifadin®)
  • Hierba de San Juan
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico)
• Enfermedad pancreática aguda o crónica
• Infiltración conocida del sistema nervioso central (SNC) confirmada citopatológicamente
• Enfermedad hepática aguda o crónica o enfermedad renal grave considerada no relacionada con el cáncer
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos significativos no relacionados con el cáncer
• Cirugía mayor =< 4 semanas antes del registro o no recuperado de una cirugía previa
• Tratamiento con otros agentes en investigación =< 14 días de registro