Nilotinib och kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med nyligen diagnostiserad Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi eller kronisk myelogen leukemi i blastisk fas

Inklusionskriterier:

• Obehandlad, histologiskt bekräftad Philadelphia-positiv B-cell akut lymfoblastisk leukemi eller kronisk myeloid leukemi blastfas lymfoid härstamning (bilineal, bifenotypisk eller odifferentierad) enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier; OBS: Användning av dexametason (eller kortikosteroider) är tillåten vid behov innan kemoterapi påbörjas; tidigare behandling med imatinib eller dasatinib för KML kronisk fas (CP) eller accelererad fas (AP) är tillåten
• Molekylär eller cytogenetisk dokumentation av BCR-ABL-fusionsgenen via något av följande: omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR), G-banding eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) testning från perifert blod och/eller benmärgsprovtagning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Magnesium/kalium/fosfor inom normala gränser (WNL)
• Serumamylas =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Lipas =< 1,5 x ULN
• Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (gäller inte patienter med isolerad hyperbilirubinemi [t.ex. Gilberts sjukdom], i denna situation är det direkta bilirubinet =< 2 x ULN)
• Alkaliskt fosfatas =< 3 x ULN
• Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [ASAT]) =< 3 x ULN
• Serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Villig att återvända till Mayo Clinic Rochester eller Mayo Clinic Arizona för uppföljning under den aktiva övervakningsfasen av studien
• Villig att tillhandahålla CSF och blodprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Något av följande eftersom denna studie involverar undersökningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel under hela studien och i 3 månader efter avslutad studiebehandling
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Patienter med nedsatt immunförsvar (andra än det som är relaterat till användning av kortikosteroider) inklusive patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) (även om de går på högaktiv antiretroviral terapi [HAART])
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen
• Annan aktiv malignitet =< 3 år före registrering; UNDANTAG: Icke-melanotisk hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Anamnes på hjärtinfarkt =< 12 månader, eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier
• Tidigare behandling med kemoterapi eller någon annan tyrosinkinashämmare (tidigare imatinib eller dasatinib för CML-CP/-AP är tillåtet)

• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

  • Oförmåga att övervaka QT-intervallet på elektrokardiogram (EKG)
  • Medfödd långt QT-syndrom eller en känd familjehistoria med långt QT-syndrom
  • Hjärtutdrivningsfraktion (EF) < 45 %
  • Kliniskt signifikant vilobrakykardi (< 50 slag per minut)
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 450 msek på baslinje-EKG; om QTc > 450 msek och elektrolyterna inte är inom normala intervall, bör elektrolyter korrigeras och sedan patienten screenas på nytt för QTc
  • Andra kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtsjukdomar (t.ex. instabil angina, kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni)
  • Historik av eller förekomst av kliniskt signifikanta ventrikulära eller atriella takyarytmier

• Patienter som får någon medicin eller substans som är starka eller måttliga hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4); användning av följande starka eller måttliga hämmare är förbjuden =< 7 dagar före registrering:

  • Starka hämmare av CYP3A4; > 5-faldig ökning av värdena för plasmaarea under kurvan (AUC) eller mer än 80 % minskning av clearance

    • Indinavir (Crixivan®)
    • Nelfinavir (Viracept®)
    • Atazanavir (Reyataz®)
    • Ritonavir (Norvir®)
    • Klaritromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)
    • Itrakonazol (Sporanox®)
    • Ketokonazol (Nizoral®)
    • Nefazodon (Serzone®)
    • Saquinavir (Fortovase®, Invirase®)
    • Telitromycin (Ketek®)

  • Måttliga hämmare av CYP3A4; > 2-faldig ökning av plasma-AUC-värdena eller 50-80 % minskning av clearance

    • Aprepitant (Emend®)
    • Erytromycin (Erythrocin®, E.E.S.®, Ery-Tab®, Eryc®, EryPed®, PCE®)
    • Flukonazol (Diflucan®)
    • Grapefruktjuice
    • Verapamil (Calan®, Calan SR®, Covera-HS®, Isoptin SR®, Verelan®, Verelan PM®)
    • Diltiazem (Cardizem®, Cardizem CD®, Cardizem LA®, Cardizem SR®, Cartia XT™, Dilacor XR®, Diltia XT®, Taztia XT™, Tiazac®)

• Patienter som får någon medicin eller substans som inducerar CYP3A4; användning av följande inducerare är förbjuden =< 7 dagar före registrering

  * Inducerare av CYP3A4

  • Efavirenz (Sustiva®)
  • Nevirapin (Viramune®)
  • Karbamazepin (Carbatrol®, Epitol®, Equetro™, Tegretol®, Tegretol-XR®)
  • Modafinil (Provigil®)
  • Fenobarbital (Luminal®)
  • Fenytoin (Dilantin®, Phenytek®)
  • Pioglitazon (Actos®)
  • Rifabutin (Mycobutin®)
  • Rifampin (Rifadin®)
  • Johannesört
• Patienter som för närvarande får behandling med något läkemedel som har potential att förlänga QT-intervallet och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion eller gastric bypass-operation)
• Akut eller kronisk pankreassjukdom
• Känd cytopatologiskt bekräftad infiltration av centrala nervsystemet (CNS).
• Akut eller kronisk leversjukdom eller allvarlig njursjukdom som inte anses vara relaterad till cancern
• Historik av betydande medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer
• Stor operation =< 4 veckor före registrering eller inte återhämtad från tidigare operation
• Behandling med andra prövningsmedel =< 14 dagar efter registrering