Innocuité et efficacité du simtuzumab (SIM, GS-6624) chez les adultes atteints de fibrose hépatique avancée mais pas de cirrhose secondaire à la stéatohépatite non alcoolique (NASH)
1 mars 2019 mis à jour par: Gilead Sciences
Un essai de phase 2b, à dose variable, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo évaluant l'innocuité et l'efficacité du GS-6624, un anticorps monoclonal contre la molécule 2 de type lysyl oxydase (LOXL2), chez des sujets atteints de fibrose hépatique avancée mais pas Cirrhose secondaire à la stéatohépatite non alcoolique (NASH)
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer si le SIM (anciennement appelé GS-6624) est efficace pour prévenir la progression histologique de la fibrose hépatique et la progression clinique vers la cirrhose chez les participants atteints de NASH.
Il comportera 2 phases :
- Phase randomisée en double aveugle
- Phase ouverte (facultatif)
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
222
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Hannover, Allemagne, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel, Allemagne, 24146
- Gastroenterologisch-Hepatologisches Zentrum Kiel
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Leipzig, Allemagne, 4103
- EUGASTRO GmbH
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Brussels, Belgique, 1070
- Hopital Erasme
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Bruxelles, Belgique, 1200
- Université Catholique de Louvain
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Gent, Belgique, B-9000
- UZ Ghent
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T2N 4Z6
- University Of Calgary
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Manitoba
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Winnipeg, Manitoba, Canada, R3E 3P4
- University of Manitoba
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Ontario
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London, Ontario, Canada, N6A 5A5
- London Health Science Center
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Toronto, Ontario, Canada, M6H 3M1
- Toronto Liver Centre
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Barcelona, Espagne, 08036
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Espagne, 08035
- Hospital Vall d'hebrón
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Majadahonda, Espagne, 28222
- Hospital Universitario Puerta De Hierro
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San Sebastian, Espagne, 20080
- Hospital Donostia
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Clichy, France, 92110
- Hopital Beaujon
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Paris, France, 75012
- Hospital Saint-Antoine
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Paris, France, 75013
- Groupe Hospitalier Pitié- Salpétrière
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Strasbourg, France, 67091
- CHU Strasbourg Hôpital Civil
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Modena, Italie, 41100
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena Policlinico
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Roma, Italie, 152
- Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
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Torino, Italie, 10126
- Azienda Ospedaliera Citta Della Salute E Della Scienza Di Torino
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San Juan, Porto Rico, 00927
- Fundacion de Investigacion
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Headington, Royaume-Uni, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital
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London, Royaume-Uni, NW3 2QG
- Royal Free Hospital, Pond Street
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London, Royaume-Uni, E1 1BB
- The Royal London Hospital
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London, Royaume-Uni, SE5 9RS
- King's College Hospital NHS Foundation Trust No. 1 Account
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Nottingham, Royaume-Uni, NG7 2UH
- Nottingham University Hospitals Queens Medica
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85054
- Mayo Clinic Hospital
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California
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Coronado, California, États-Unis, 92118
- Southern California Liver Centers
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San Diego, California, États-Unis, 92103
- University of California, San Diego (UCSD)
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California San Francisco (UCSF)
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- University of Colorado
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- Miami Veterans Administration HealthCare System
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Tampa, Florida, États-Unis, 33606
- Tampa General Hospital
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern University
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46237
- Indianapolis Gastroenterology Research Foundation
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Iowa
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Clive, Iowa, États-Unis, 50325
- Iowa Digestive Disease Center
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, États-Unis, 40202
- University of Louisville
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, États-Unis, 70112
- Tulane University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21202
- Mercy Medical Center
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20889
- Walter Reed National Military Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Burlington, Massachusetts, États-Unis, 01805
- Lahey Clinic
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan
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Minnesota
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Saint Paul, Minnesota, États-Unis, 55114
- Minnnesota Gastroenterology, PA
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, États-Unis, 39216
- University of Mississippi Medical Center
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Saint Louis University Hospital
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New York
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Buffalo, New York, États-Unis, 14203
- State University of New York
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New York, New York, États-Unis, 10029
- Mount Sinai Hospital
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New York, New York, États-Unis, 10021
- Weill Cornell Medical College
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals Case Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- University of Pennsylvania
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, États-Unis, 02905
- University Gastroenterology
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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Arlington, Texas, États-Unis, 76012
- Texas Clinical Research Institute, LLC
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Fort Sam Houston, Texas, États-Unis, 78234
- Brooke Army Medical Center
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- St. Luke's Episcopal Hospital
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San Antonio, Texas, États-Unis, 78215
- Alamo Clinical Research Associates
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84132
- University of Utah
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
- University of Virginia Health System
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Newport News, Virginia, États-Unis, 23602
- Liver Institute of Virginia
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Norfolk, Virginia, États-Unis, 23502
- Digestive and Liver Disease Specialists
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
- Virginia Commonwealth University Health System
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23229
- Bucheon St. Marys Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98101
- Virginia Mason Medical Center
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Seattle, Washington, États-Unis, 98104
- University of Washington
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critères d'inclusion clés :
- Adultes atteints d'une maladie hépatique chronique due à la NASH définie comme une stéatose macrovésiculaire impliquant > 5 % des hépatocytes sur une biopsie hépatique avec inflammation lobulaire associée
- Fibrose de stade 3-4 selon le score d'Ishak sur une biopsie hépatique
- Exclusion d'autres causes de maladie hépatique, y compris l'hépatite virale et la maladie alcoolique du foie
- Doit avoir de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 10 x la limite supérieure de la normale du laboratoire central (clULN)
- Doit avoir une créatinine sérique < 2,0 mg/dL
- Un test de grossesse sérique négatif est requis pour les femmes en âge de procréer
- Toutes les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception recommandée par le protocole pendant les rapports sexuels tout au long de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les femelles allaitantes doivent accepter d'arrêter l'allaitement avant de commencer le traitement de l'étude
- Les hommes, s'ils ne sont pas vasectomisés, doivent utiliser une contraception barrière (préservatif plus spermicide) pendant les rapports hétérosexuels depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
Critères d'exclusion clés :
- Enceinte ou allaitante
- Cirrhose du foie
- Tout antécédent de décompensation hépatique, y compris ascite, encéphalopathie hépatique ou hémorragie variqueuse
- Chirurgie de réduction de poids au cours des 5 dernières années
- Positif pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC)
- Positif pour HBsAg
- Consommation d'alcool supérieure à 21 oz/semaine pour les hommes ou 14 oz/semaine pour les femmes
- Dépistage urinaire positif pour les amphétamines, la cocaïne ou les opiacés (c. héroïne, morphine) lors du dépistage.
- Maladie cardiaque cliniquement significative
- Antécédents de malignité, autre que le cancer de la peau non mélanomateux, dans les 5 ans précédant le dépistage
- Intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le dépistage ou la présence d'une plaie ouverte
- Hypersensibilité connue au produit de recherche ou à l'un de ses excipients de formulation
- Antécédents de diathèse hémorragique dans les 6 mois suivant le dépistage
- Indisponible pour une évaluation de suivi ou préoccupation quant à la conformité de la personne aux procédures du protocole ;
- Participation à un essai expérimental d'un médicament ou d'un dispositif dans les 30 jours précédant le dépistage
- IMC < 18 kg/m^2
Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: SIM 75 mg
Au cours de la phase randomisée en double aveugle, les participants recevront SIM 75 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine pendant 240 semaines maximum.
Au cours de la phase ouverte facultative, les participants recevront SIM 125 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine pendant 240 semaines supplémentaires.
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Injection sous-cutanée chaque semaine
Autres noms:
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Expérimental: SIM 125 mg
Au cours de la phase randomisée en double aveugle, les participants recevront SIM 125 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine pendant 240 semaines maximum.
Au cours de la phase ouverte facultative, les participants recevront SIM 125 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine pendant 240 semaines supplémentaires.
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Injection sous-cutanée chaque semaine
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Au cours de la phase randomisée en double aveugle, les participants recevront un placebo correspondant au SIM par injection sous-cutanée une fois par semaine pendant 240 semaines maximum.
Au cours de la phase ouverte facultative, les participants recevront SIM 125 mg par injection sous-cutanée une fois par semaine pendant 240 semaines supplémentaires.
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Injection sous-cutanée chaque semaine
Autres noms:
Placebo pour correspondre à SIM via injection sous-cutanée chaque semaine
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changement par rapport à la ligne de base dans le MQC sur la biopsie du foie
Délai: De la référence à la semaine 96
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De la référence à la semaine 96
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Survie sans événement (EFS) à l'aide de Kaplan-Meier
Délai: Au départ jusqu'au moment de la progression vers la cirrhose ou jusqu'à la date de la dernière dose (maximum : 240 semaines dans la phase en aveugle), selon la première occurrence
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L'EFS était le principal critère d'évaluation de l'efficacité clinique et a été évalué par le temps jusqu'à la progression vers la cirrhose.
Les participants étaient considérés comme devenus cirrhotiques s'ils avaient subi une biopsie post-inclusion compatible avec une cirrhose ou avaient développé des signes et symptômes manifestes de cirrhose.
Tous les signes et symptômes manifestes ont fait l'objet d'un processus d'arbitrage et ont été confirmés avant d'être pris en compte pour l'analyse EFS.
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Au départ jusqu'au moment de la progression vers la cirrhose ou jusqu'à la date de la dernière dose (maximum : 240 semaines dans la phase en aveugle), selon la première occurrence
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Sanyal A, Harrison S, Ratziu V, Abdelmalek M, Diehl A, Caldwell S, et al. Changes in fibrosis, but not the NAFLD Activity Score (NAS), are associated with disease progression in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and advanced fibrosis. J Hepatol 2017; 66 (1): S2.
- Sanyal A, Abdelmalek M, Diehl A, Caldwell S, Shiffman M, Ghalib R, et al. Efficacy and safety of simtuzumab for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with bridging fibrosis or cirrhosis: results of two phase 2b, dose-ranging, randomized, placebo-controlled trials. J Hepatol 2017; 66 (1): S54.
- Shea PR, Sanyal A, Harrison S, Ratziu V, Loomba R, Caldwell S, et al. PNPLA3 variants confer an increased risk of advanced fibrosis due to non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2016; 64 (2): S493.
- Shea PR, Sanyal A, Rockey DC, Loomba R, Diehl AM, Kleinstein SE, et al. Genome-wide association study of clinically significant portal hypertension in patients with nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis. J Hepatol 2016; 64 (2): S280.
- Goodman ZD, Alaparthi L, Monge F, Patel K, Loomba R, Caldwell SH, et al. Correlations between hepatic morphometric collagen content, histologic fibrosis staging, and serum markers in patients with advanced fibrosis due to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatol 2015; 62 (1): 906A.
- Harrison SA, Goodman ZD, Ratziu V, Loomba R, Diehl AM, Lawitz E, et al. Serum lysyl oxidase-like-2 (sLOXL2) levels correlate with fibrosis stage in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatol 2015; 62 (1): 910A.
- Ratziu V, Sanyal AJ, Loomba R, Caldwell SH, Ghalib RH, Torres DM, et al. Characterization of insulin resistance in patients with advanced fibrosis due to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Hepatol 2015; 62 (1): 1298A-1299A.
- Younossi ZM, Anstee QM, Wai-Sun Wong V, Trauner M, Lawitz EJ, Harrison SA, Camargo M, Kersey K, Subramanian GM, Myers RP, Stepanova M. The Association of Histologic and Noninvasive Tests With Adverse Clinical and Patient-Reported Outcomes in Patients With Advanced Fibrosis Due to Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1608-1619.e13. doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.003. Epub 2020 Dec 8.
- Harrison SA, Abdelmalek MF, Caldwell S, Shiffman ML, Diehl AM, Ghalib R, Lawitz EJ, Rockey DC, Schall RA, Jia C, McColgan BJ, McHutchison JG, Subramanian GM, Myers RP, Younossi Z, Ratziu V, Muir AJ, Afdhal NH, Goodman Z, Bosch J, Sanyal AJ; GS-US-321-0105 and GS-US-321-0106 Investigators. Simtuzumab Is Ineffective for Patients With Bridging Fibrosis or Compensated Cirrhosis Caused by Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2018 Oct;155(4):1140-1153. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.006. Epub 2018 Jul 7.
- Ratziu V, Sanyal A, Torres D, Hinrichsen H, Serfaty L, Bambha K, et al. Impact of weight reduction on serum markers and liver histology including progression to cirrhosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and bridging fibrosis. J Hepatol 2017; 66 (1): S594.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
5 décembre 2012
Achèvement primaire (Réel)
2 août 2016
Achèvement de l'étude (Réel)
29 décembre 2016
Dates d'inscription aux études
Première soumission
22 août 2012
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
22 août 2012
Première publication (Estimation)
27 août 2012
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
27 mars 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
1 mars 2019
Dernière vérification
1 mars 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GS-US-321-0105
- 2012-002488-88 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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