Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

ISIS 183750 avec irinotécan pour les tumeurs solides avancées ou le cancer colorectal

22 mars 2016 mis à jour par: Tim Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I/II d'ISIS 183750 en association avec l'irinotécan dans le cancer colorectal réfractaire à l'irinotécan

Arrière-plan:

- L'irinotécan est un médicament utilisé pour traiter le cancer du côlon ou du rectum. Il affecte l'acide désoxyribonucléique (ADN) des cellules cancéreuses en croissance. Il est le plus souvent utilisé avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Les chercheurs veulent le tester avec un médicament expérimental, ISIS 183750. Ils veulent voir si les médicaments sont un traitement sûr et efficace pour les tumeurs solides avancées ou le cancer colorectal qui n'ont pas répondu aux autres traitements.

Objectifs:

- Tester l'innocuité et l'efficacité d'ISIS 183750 avec l'irinotécan pour les tumeurs solides avancées ou le cancer colorectal.

Admissibilité:

- Les personnes âgées d'au moins 18 ans qui ont des tumeurs solides ou un cancer colorectal qui n'ont pas répondu aux autres traitements.

Conception:

  • Les participants seront sélectionnés avec un examen physique et des antécédents médicaux. Des échantillons de sang et d'urine seront également prélevés. Des échantillons de tissus tumoraux peuvent être prélevés aussi bien avant qu'après le traitement. Des études d'imagerie seront également réalisées.
  • Les participants prendront ISIS 183750 une fois par semaine pendant des cycles de traitement de 28 jours. Au premier cycle, ils auront également ISIS 183750 les jours 3 et 5.
  • Les participants prendront de l'irinotécan toutes les deux semaines, à partir du jour 15 du premier cycle.
  • Le traitement sera surveillé par des tests sanguins fréquents et des études d'imagerie.
  • Le traitement se poursuivra tant que le cancer ne se développera pas et que les effets secondaires ne seront pas graves.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

Le facteur d'initiation de la traduction eucaryote - eIF4E - est un oncogène puissant qui s'avère dérégulé dans environ 30 % des cancers humains. La régulation à la hausse de eIF4E est un événement précoce dans le cancer colorectal (CCR) et est corrélée à la progression du CCR. ISIS 183750 est un oligonucléotide antisens (ASO) de deuxième génération conçu pour inhiber la production de la protéine eucaryote humaine facteur d'initiation de la traduction 4E (eIF4E).

Objectifs:

Primaire:

Établir la dose maximale tolérée (DMT) et établir l'innocuité de l'association d'ISIS 183750 et d'irinotécan dans les tumeurs solides avancées.

Secondaire:

  • Évaluer le taux de réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour l'association d'ISIS 183750 et d'irinotécan dans le cancer colorectal avancé réfractaire à l'irinotécan.
  • Réaliser des études corrélatives pour évaluer l'effet de l'inhibition d'eIF4E sur les protéines régulées et les cellules immunitaires pertinentes.
  • Caractériser les paramètres plasmatiques pharmacocinétiques (PK) pour ISIS 183750 en l'absence et en présence d'irinotécan
  • Caractériser les paramètres PK plasmatiques de l'irinotécan en présence d'ISIS 183750

Admissibilité:

-Patients adultes atteints de cancer colorectal résistant à l'irinotécan (ou tumeur solide avancée en phase I partielle).

Conception:

  • Il s'agit d'une étude de phase I/II à un seul bras dans laquelle tous les patients recevront la combinaison d'ISIS 183750 et d'irinotécan. Tous les cycles sont de 28 jours.
  • Cycle 1 uniquement : ISIS 183750 sera administré par voie intraveineuse les jours 1, 3, 5, 8, 15 et 22 du cycle 1.
  • Cycle 2 et au-delà : ISIS 183750 sera administré en perfusion intraveineuse chaque semaine sans interruption, c'est-à-dire Jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Les patients seront réévalués toutes les 8 semaines.
  • L'irinotécan sera administré à une dose de 160 mg/m^2 en perfusion intraveineuse toutes les deux semaines à partir du jour 15 du cycle 1. Le critère d'évaluation principal de l'étude sera d'établir la dose maximale tolérée (DMT) pour l'association d'ISIS 183750 et d'irinotécan dans les tumeurs solides avancées. La phase II de l'étude sera limitée au cancer colorectal réfractaire à l'irinotécan. Les patients réfractaires à l'irinotécan seront définis comme des patients qui présentent des signes radiologiques de progression de la maladie pendant qu'ils reçoivent de l'irinotécan ou dans les 3 mois suivant sa fin.
  • Les études corrélatives comprendront : des biopsies obligatoires avant et après dose pour l'analyse de l'acide ribonucléique messager (ARNm) et des protéines (IHC) d'eIF4e seront effectuées dans la partie de phase II de l'étude ; sous-ensembles immunitaires ; réponses à la tomographie par émission de positrons (TEP) (uniquement dans la cohorte d'expansion ); Données pharmacocinétiques concernant l'interaction de l'irinotécan et d'ISIS183750 chez 10 à 12 patients.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

24

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Phase I : Les patients doivent avoir une confirmation histopathologique du carcinome par le Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI) avant de participer à cette étude.
  • Phase II : Les patients doivent avoir une confirmation histopathologique du carcinome colorectal (CRC) par le Laboratoire de pathologie du NCI avant d'entrer dans cette étude. Pour cette partie de l'étude, les patients doivent également avoir un cancer colorectal réfractaire à l'irinotécan et avoir également reçu un traitement antérieur pour une maladie avancée/métastatique avec un inhibiteur de l'oxaliplatine, du bevacizumab ou du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (uniquement pour les sujets avec Kras de type sauvage). Les patients réfractaires à l'irinotécan seront définis comme des patients qui présentent des signes radiologiques de progression de la maladie pendant qu'ils reçoivent de l'irinotécan ou dans les 3 mois suivant sa fin.
  • Les patients doivent avoir une maladie qui ne se prête pas à une résection potentiellement curative ou à des techniques ablatives et avoir reçu au moins un schéma chimiothérapeutique standard antérieur pour une maladie métastatique.
  • Tous les patients inscrits devront avoir une maladie mesurable. Pour la phase II de l'étude, les patients doivent avoir une maladie qui se prête à la biopsie et être disposés à subir celle-ci.
  • Âge supérieur à 18 ans
  • Espérance de vie supérieure à 3 mois
  • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

  • Les patients doivent avoir une fonction acceptable des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • leucocytes > 3 000/mcL
    • nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL
    • plaquettes > 100 000/mcL
    • bilirubine totale Dans les limites institutionnelles normales
    • Albumine sérique supérieure ou égale à 2,5 g/dL
    • Les patients sont éligibles avec l'alanine aminotransférase (ALT) ou l'aspartate aminotransférase (AST) mesurant 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ou jusqu'à 5 x la LSN avec des métastases hépatiques.
    • créatinine < 1,5 X limite supérieure de la normale en établissement
    • OU
    • clairance de la créatinine > 45 mL/min/1,73 m^2, tel que calculé ci-dessous, pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

    • Clairance estimée de la créatinine (mL/min)

      • Les femmes voient les calculs
      • Les mâles voient les calculs - Peut utiliser un 24 hr. prélèvement d'urine pour déterminer la clairance de la créatinine.
    • Clairance de la créatinine mesurée (mL/min)
  • Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité aiguë liée à un traitement antérieur, y compris une intervention chirurgicale. La toxicité doit être < grade 1 ou revenir à la ligne de base.
  • Les patientes ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes invasives au cours des 3 dernières années (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes, du carcinome in situ du col de l'utérus et du cancer de la vessie non invasif ayant eu un traitement curatif réussi).
  • Les effets d'ISIS 183750 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt de l'administration du médicament à l'étude. . Cependant, une contraception adéquate pour les patients de sexe masculin doit être utilisée pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie des spermatozoïdes. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée.
  • Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.
  • Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.
  • Fraction d'éjection > 55 % à l'échocardiogramme.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les patients qui ont subi une chimiothérapie (ou une thérapie systémique dite ciblée), une radiothérapie à grand champ ou une intervention chirurgicale majeure doivent attendre 4 semaines après la fin du traitement avant d'entrer dans l'étude.
  • Les patients peuvent ne pas recevoir d'antinéoplasiques ou d'autres médicaments destinés à traiter le cancer dans les 4 semaines précédant le début de l'ISIS 183750.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Patients présentant une ascite, un épanchement pleural et/ou un œdème périphérique cliniquement significatifs, sauf si l'ascite ou l'épanchement pleural est survenu à la suite d'une tumeur maligne.
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à l'irinotécan.
  • Patients présentant des mutations homozygotes connues dans l'allèle UTG1A1 UUDP-glucuronosyltransférase 1-1), ou avec un statut UTG1A1 inconnu mais qui ne pouvaient pas tolérer l'irinotécan même après réduction de dose.
  • Les patients présentant une diathèse hémorragique et les sujets recevant un traitement anticoagulant avec un rapport international normalisé (INR) > 2,5 sont exclus.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, hypertension (pression artérielle systolique (TA) > 160, TA diastolique > 100), infection systémique en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales cela limiterait le respect des exigences en matière d'études.
  • Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) recevant un traitement antirétroviral sont exclus de cette étude en raison de la possibilité d'interactions pharmacocinétiques entre les médicaments antirétroviraux et l'agent expérimental.
  • Infection connue par l'hépatite B ou l'hépatite C.
  • La grossesse et l'allaitement sont des facteurs d'exclusion. Les patientes inscrites doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin du traitement.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase I Niveau de dose I
Irinotécan 160 mg/m^2 toutes les deux semaines ; ISIS 183750 a commencé à 800 mg/chaque semaine sera administré par voie intraveineuse au cycle 1 les jours 1, 3, 5, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours, reprogrammé toutes les 8 semaines.
Médicament: Irinotécan
Médicament: ISIS 183750
Expérimental: Phase I Niveau de dose II
Irinotécan 180 mg/m^2 toutes les deux semaines ; ISIS 183750 1 000 mg/chaque semaine sera administré par voie intraveineuse au cycle 1, jours 1, 3, 5, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours, reprogrammé toutes les 8 semaines.
Médicament: Irinotécan
Médicament: ISIS 183750
Expérimental: Phase II Niveau de dose I
Irinotécan 160 mg/m^2 toutes les deux semaines ; ISIS 183750 1000 mg chaque semaine sera administré en perfusion intraveineuse chaque semaine sans pause, c'est-à-dire Jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Les patients seront réévalués toutes les 8 semaines.
Médicament: Irinotécan
Médicament: ISIS 183750

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) d'ISIS 183750 dans les tumeurs solides avancées
Délai: 2 années
La MTD est le niveau de dose auquel pas plus de 1 patient sur 6 au maximum présente une toxicité limitant la dose (DLT) au cours des 6 premières semaines de traitement, et aucune dose inférieure à celle qu'au moins 2 (sur </= 6) patients ont DLT à la suite du médicament.
2 années
Dose maximale tolérée d'irinotécan dans les tumeurs solides avancées
Délai: 2 années
La MTD est le niveau de dose auquel pas plus de 1 patient sur 6 au maximum présente une toxicité limitant la dose (DLT) au cours des 6 premières semaines de traitement, et aucune dose inférieure à celle qu'au moins 2 (sur </= 6) patients ont DLT à la suite du médicament.
2 années
Nombre de participants présentant une modification du niveau d'un gène particulier appelé elF4E [taux d'acide ribonucléique messager (elF)4e facteurs d'initiation eucaryote] dans des biopsies pré et post-tumorales appariées
Délai: 2 semaines
Un changement dans les niveaux d'elF4e est défini comme une augmentation ou une diminution par rapport à la ligne de base et est mesuré entre deux points de temps avant et après 2 semaines de traitement par réaction quantitative en chaîne de la polymérase de transcription inverse en temps réel (qRT-PCR).
2 semaines
Nombre de participants avec un changement dans les niveaux de protéine elF4e dans les biopsies pré et post-tumorales appariées
Délai: 2 semaines
Un changement de protéine est défini comme une augmentation ou une diminution par rapport à la ligne de base et est mesuré entre deux points dans le temps par une analyse immunohistochimique (IHC).
2 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 21 mois
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables. Pour une liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
21 mois
Réponse objective
Délai: jusqu'à 2 cycles
La réponse objective a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. La réponse partielle (PR) est une réduction d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie progressive (PD) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (ceci inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs lésions est également considérée comme une progression).
jusqu'à 2 cycles
Nombre de participants avec survie sans progression
Délai: ≤ 6 mois
La survie sans progression est définie comme le temps commençant à la date de l'étude et se poursuivant jusqu'à la date de progression ou la date de retrait de l'étude pour un événement indésirable.
≤ 6 mois
La survie globale
Délai: ≥ 12 mois
La survie globale est définie comme le temps écoulé entre la date de l'étude et la date du décès ou la dernière date de vie connue.
≥ 12 mois
AUC(ALL) (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps pour tous les points temporels)
Délai: jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion
L'ASC(ALL) (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps pour tous les points dans le temps) a été évaluée pour le CPT-11 (irinotécan), son métabolite actif SN38 et le métabolite acide glucuronique du SN38, SN38-G pour dériver l'ASC totale (TOUS).
jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion
Nombre de participants présentant une présence intracellulaire et stromale d'ISIS dans le tissu tumoral
Délai: 2 semaines
La présence intracellulaire et stromale d'ISIS dans le tissu tumoral a été évaluée par immunohistochimie (IHC) et coloration au cristal violet pour déterminer l'efficacité du médicament. Le tissu qui retient la coloration indique la présence intracellulaire et stromale d'ISIS et détermine si le médicament fonctionne. L'intensité relative de la coloration (critères d'intensité non disponibles) a été évaluée par un pathologiste.
2 semaines
Nombre de participants avec un effet réduit de l'inhibition d'elF4E sur les protéines régulées pertinentes
Délai: 2 semaines
Les niveaux de protéines dans l'échantillon de biopsie ont été évalués par immunohistochimie en utilisant un anticorps anti-oligonucléotide pour évaluer l'effet en aval et déterminer si des protéines sont fabriquées. Le nombre de participants avec un effet réduit (critères non disponibles) de l'inhibition d'elF4E sur les protéines régulées pertinentes détermine si le médicament fonctionne.
2 semaines
Nombre de participants présentant une diminution de l'expression de l'ARNm d'elF4E dans le sang périphérique
Délai: 2 semaines
L'analyse du sang périphérique de l'expression de l'ARNm d'elF4E a été réalisée à l'aide d'une réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (q-PCR) pour évaluer l'effet en aval et déterminer si des protéines sont fabriquées. Le nombre de participants avec une diminution (critères non disponibles) dans elF4E détermine si le médicament fonctionne. La prolifération ou la réduction cellulaire a été évaluée par un pathologiste.
2 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 août 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 août 2012

Première publication (Estimation)

29 août 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

25 avril 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 mars 2016

Dernière vérification

1 mars 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 120187
  • 12-C-0187

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner