ISIS 183750 和伊立替康用于晚期实体瘤或结直肠癌

• 纳入标准：
• 第一阶段：在进入本研究之前，患者必须通过美国国家癌症研究所 (NCI) 的病理学实验室对癌症进行组织病理学确认。
• II 期：在进入本研究之前，患者必须通过 NCI 病理学实验室对结直肠癌 (CRC) 进行组织病理学确认。 对于这部分研究，患者还必须患有伊立替康难治性结直肠癌，并且还接受过含有奥沙利铂、贝伐珠单抗或表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂的晚期/转移性疾病治疗（仅适用于患有野生型 Kras）方案。 伊立替康难治性患者定义为在接受伊立替康治疗期间或完成治疗后 3 个月内有疾病进展的放射学证据的患者。
• 患者必须患有不适合潜在治愈性切除术或消融技术的疾病，并且已经接受过至少一种针对转移性疾病的既往标准化疗方案。
• 所有登记的患者都需要患有可测量的疾病。 对于研究的 II 期部分，患者必须患有适合活检的疾病并且愿意接受活检。
• 年龄大于18岁
• 预期寿命大于3个月
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2

• 患者必须具有如下定义的可接受的器官和骨髓功能：

  • 白细胞 > 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
  • 血小板 > 100,000/mcL
  • 总胆红素 在正常机构范围内
  • 血清白蛋白大于或等于 2.5 g/dL
  • 如果没有肝转移，谷丙转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 测量值达到正常值上限 (ULN) 的 3 倍，或有肝转移时测量值达到正常值上限 5 倍的患者符合条件。
  • 肌酐 < 1.5X 机构正常上限
  • 或者
  • 肌酐清除率 > 45 mL/min/1.73 m^2，如下计算，对于肌酐水平高于机构正常值的患者

  • 估计肌酐清除率（毫升/分钟）

    • 女性看计算
    • 男性看计算 - 可以使用 24 小时。 收集尿液以确定肌酐清除率。
  • 测得的肌酐清除率（毫升/分钟）
• 患者必须已从与先前治疗（包括手术）相关的任何急性毒性中恢复过来。 毒性应 < 1 级或恢复到基线。
• 患者在过去 3 年内不得患有其他浸润性恶性肿瘤（已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌和非浸润性膀胱癌除外）。
• ISIS 183750 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及研究药物停止给药后的 3 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） . 然而，由于精子生命周期，男性患者应在最后一次给药后 16 周内采取适当的避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 有生育能力的女性在入境前必须进行阴性妊娠试验。
• 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 所有种族和民族的男性和女性都有资格参加这项试验。
• 超声心动图上的射血分数 > 55%。

排除标准：

• 接受过化疗（或所谓的靶向全身治疗）、大视野放疗或大手术的患者必须在完成治疗后等待 4 周才能进入研究。
• 在开始 ISIS 183750 之前的 4 周内，患者不得接受任何抗肿瘤药物或其他旨在治疗癌症的药物。
• 已知有脑转移的患者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 有临床意义的腹水、胸腔积液和/或外周水肿的患者，除非腹水或胸腔积液是由恶性肿瘤引起的。
• 已知对伊立替康过敏的患者。
• 已知 UTG1A1 UUDP-葡萄糖醛酸转移酶 1-1) 等位基因纯合子突变，或 UTG1A1 状态未知但即使在剂量减少后仍不能耐受伊立替康的患者。
• 具有出血素质的患者和正在接受国际标准化比值 (INR) > 2.5 的抗凝治疗的受试者被排除在外。
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于高血压（收缩压 (BP) > 160，舒张压 > 100）、持续或活动性全身感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况这将限制对研究要求的遵守。
• 接受抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者被排除在本研究之外，因为抗逆转录病毒药物与研究药物之间可能存在药代动力学相互作用。
• 已知感染乙型肝炎或丙型肝炎。
• 怀孕和哺乳是排除因素。 入组患者必须同意在研究开始前、研究参与期间和治疗结束后 3 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。