Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

ISIS 183750 с иринотеканом для прогрессирующих солидных опухолей или колоректального рака

22 марта 2016 г. обновлено: Tim Greten, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Исследование I/II фазы ISIS 183750 в комбинации с иринотеканом при рефрактерном к иринотекану колоректальном раке

Фон:

- Иринотекан – это препарат, который используется для лечения рака толстой или прямой кишки. Он влияет на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) растущих раковых клеток. Чаще всего используется с другими химиотерапевтическими препаратами. Исследователи хотят проверить это с помощью экспериментального препарата ISIS 183750. Они хотят проверить, являются ли эти препараты безопасным и эффективным средством для лечения запущенных солидных опухолей или колоректального рака, которые не реагируют на другие методы лечения.

Цели:

- Для проверки безопасности и эффективности ISIS 183750 с иринотеканом при солидных опухолях поздних стадий или колоректальном раке.

Право на участие:

- Лица в возрасте не моложе 18 лет с солидными опухолями или колоректальным раком, которые не ответили на другие виды лечения.

Дизайн:

  • Участники пройдут медицинский осмотр и историю болезни. Также будут взяты образцы крови и мочи. Образцы опухолевой ткани также могут быть собраны до и после лечения. Также будут проводиться визуализирующие исследования.
  • Участники будут принимать ISIS 183750 один раз в неделю в течение 28-дневных циклов лечения. В первом цикле у них также будет ISIS 183750 в дни 3 и 5.
  • Участники будут принимать иринотекан каждую вторую неделю, начиная с 15-го дня первого цикла.
  • Лечение будет контролироваться частыми анализами крови и визуализирующими исследованиями.
  • Лечение будет продолжаться до тех пор, пока рак не будет расти, а побочные эффекты не будут серьезными.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

Эукариотический фактор инициации трансляции - eIF4E - является мощным онкогеном, нарушение регуляции которого обнаружено примерно в 30% случаев рака человека. Активация eIF4E является ранним событием при колоректальном раке (CRC) и коррелирует с прогрессированием CRC. ISIS 183750 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO) второго поколения, предназначенный для ингибирования выработки белка человеческого эукариотического фактора инициации трансляции 4E (eIF4E).

Цели:

Начальный:

Установить максимально переносимую дозу (МПД) и установить безопасность комбинации ISIS 183750 и иринотекана при распространенных солидных опухолях.

Вторичный:

  • Оценить частоту ответа, выживаемость без прогрессирования (PFS), общую выживаемость (OS) для комбинации ISIS 183750 и иринотекана при прогрессирующем рефрактерном к иринотекану колоректальном раке.
  • Провести корреляционные исследования для оценки эффекта ингибирования eIF4E на соответствующие регулируемые белки и иммунные клетки.
  • Охарактеризовать параметры фармакокинетики (ФК) плазмы для ISIS 183750 в отсутствие и в присутствии иринотекана.
  • Охарактеризовать фармакокинетические параметры иринотекана в плазме в присутствии ISIS 183750.

Право на участие:

- Взрослые пациенты с резистентным к иринотекану колоректальным раком (или прогрессирующей солидной опухолью в фазе I).

Дизайн:

  • Это одногрупповое исследование фазы I/II, в котором все пациенты будут получать комбинацию ISIS 183750 и иринотекана. Все циклы 28 дней.
  • Только цикл 1: ISIS 183750 будет вводиться внутривенно в дни 1, 3, 5, 8, 15 и 22 цикла 1.
  • Цикл 2 и далее: ISIS 183750 будет вводиться в виде внутривенной инфузии каждую неделю без перерыва, т.е. 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Пациенты будут повторно стадированы каждые 8 ​​недель.
  • Иринотекан будет вводиться в дозе 160 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждую вторую неделю, начиная с 15-го дня цикла 1. Первичной конечной точкой исследования будет установление максимально переносимой дозы (MTD) для комбинации ISIS 183750 и иринотекана при распространенных солидных опухолях. Часть II фазы исследования будет посвящена колоректальному раку, рефрактерному к иринотекану. Рефрактерность к иринотекану будет определяться как пациенты, у которых есть рентгенологические признаки прогрессирования заболевания во время приема иринотекана или в течение 3 месяцев после его завершения.
  • Корреляционные исследования будут включать: Обязательные биопсии до и после введения дозы для анализа рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и белка (IHC) eIF4e будут выполняться в рамках фазы II исследования; Иммунные подмножества; ответы позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (только в расширенной когорте); Фармакокинетические данные о взаимодействии иринотекана и ISIS183750 у 10-12 пациентов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

24

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Фаза I: пациенты должны иметь гистопатологическое подтверждение карциномы в Лаборатории патологии Национального института рака (NCI) до включения в это исследование.
  • Фаза II: пациенты должны иметь гистопатологическое подтверждение колоректальной карциномы (CRC) лабораторией патологии NCI до включения в это исследование. Для этой части исследования пациенты также должны иметь резистентный к иринотекану колоректальный рак, а также ранее получавшие лечение по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания оксалиплатином, бевацизумабом или ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (только для субъектов с дикий тип Kras) режима. Рефрактерность к иринотекану будет определяться как пациенты, у которых есть рентгенологические признаки прогрессирования заболевания во время приема иринотекана или в течение 3 месяцев после его завершения.
  • Пациенты должны иметь заболевание, которое не поддается потенциально излечивающей резекции или аблативным методам, и должны пройти по крайней мере один предшествующий стандартный режим химиотерапии для лечения метастатического заболевания.
  • Все зарегистрированные пациенты должны иметь измеримое заболевание. Для фазы II исследования у пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии, и они должны быть готовы ее пройти.
  • Возраст старше 18 лет
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2

  • Пациенты должны иметь приемлемую функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • лейкоциты > 3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
    • тромбоциты > 100 000/мкл
    • общий билирубин В пределах нормы
    • Сывороточный альбумин больше или равен 2,5 г/дл
    • Пациенты имеют право на участие в исследовании с уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печень или до 5-кратного превышения ВГН при метастазах в печени.
    • креатинин < 1,5X верхняя граница нормы учреждения
    • ИЛИ
    • клиренс креатинина > 45 мл/мин/1,73 m^2, как рассчитано ниже, для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

    • Расчетный клиренс креатинина (мл/мин)

      • Женщины видят расчеты
      • Мужчины видят расчеты - могут использовать 24 часа. сбор мочи для определения клиренса креатинина.
    • Измеренный клиренс креатинина (мл/мин)
  • Пациенты должны оправиться от любой острой токсичности, связанной с предшествующей терапией, включая хирургическое вмешательство. Токсичность должна быть < степени 1 или вернуться к исходному уровню.
  • У пациентов не должно быть других инвазивных злокачественных новообразований в течение последних 3 лет (за исключением немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки и неинвазивного рака мочевого пузыря, после успешного излечения).
  • Влияние ISIS 183750 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. . Тем не менее, адекватная контрацепция для пациентов мужского пола должна использоваться в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед въездом.
  • Пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия.
  • Мужчины и женщины всех рас и этнических групп имеют право участвовать в этом испытании.
  • Фракция выброса > 55% на эхокардиограмме.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты, перенесшие химиотерапию (или так называемую таргетную системную терапию), лучевую терапию с большим полем зрения или серьезное хирургическое вмешательство, должны подождать 4 недели после завершения лечения, прежде чем включаться в исследование.
  • Пациенты могут не получать какие-либо противоопухолевые препараты или другие препараты, предназначенные для лечения рака, в течение 4 недель до начала ISIS 183750.
  • Пациенты с известными метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с клинически значимым асцитом, плевральным выпотом и/или периферическим отеком, за исключением случаев, когда асцит или плевральный выпот возникли в результате злокачественного новообразования.
  • Пациенты с известной гиперчувствительностью к иринотекану.
  • Пациенты с известными гомозиготными мутациями в аллеле UTG1A1 UUDP-глюкуронозилтрансферазы 1-1) или с неизвестным статусом UTG1A1, но не переносящие иринотекан даже после снижения дозы.
  • Пациенты с геморрагическим диатезом и субъекты, получающие антикоагулянтную терапию с международным нормализованным отношением (МНО) > 2,5, исключаются.
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, гипертонию (систолическое артериальное давление (АД) > 160, диастолическое АД > 100), текущую или активную системную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации. это ограничило бы соблюдение требований исследования.
  • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие антиретровирусную терапию, исключаются из этого исследования из-за возможности фармакокинетических взаимодействий между антиретровирусными препаратами и исследуемым агентом.
  • Известная инфекция гепатита В или гепатита С.
  • Беременность и грудное вскармливание являются факторами исключения. Включенные пациенты должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, продолжительности участия в исследовании и через 3 месяца после окончания лечения.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза I Уровень дозы I
Иринотекан 160 мг/м^2 через неделю; ISIS 183750, начатая в дозе 800 мг каждую неделю, будет вводиться внутривенно в цикле 1, дни 1, 3, 5, 8, 15 и 22 28-дневного цикла с повторным введением каждые 8 ​​недель.
Лекарство: Иринотекан
Лекарство: ИГИЛ 183750
Экспериментальный: Фаза I Уровень дозы II
Иринотекан 180 мг/м^2 через неделю; ISIS 183750 1000 мг/каждую неделю будет вводиться внутривенно в 1-м цикле в дни 1, 3, 5, 8, 15 и 22 28-дневного цикла с повторным введением каждые 8 ​​недель.
Лекарство: Иринотекан
Лекарство: ИГИЛ 183750
Экспериментальный: Фаза II Уровень дозы I
Иринотекан 160 мг/м^2 через неделю; ISIS 183750 1000 мг каждую неделю будет вводиться в виде внутривенной инфузии каждую неделю без перерыва, т.е. 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. Пациенты будут повторно стадированы каждые 8 ​​недель.
Лекарство: Иринотекан
Лекарство: ИГИЛ 183750

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) ISIS 183750 при запущенных солидных опухолях
Временное ограничение: 2 года
MTD — это уровень дозы, при котором не более чем у 1 из 6 пациентов возникает дозолимитирующая токсичность (DLT) в течение первых 6 недель лечения, и ни одна доза не ниже той, при которой по крайней мере у 2 (из </=6) пациентов ДЛТ в результате приема препарата.
2 года
Максимально переносимая доза иринотекана при запущенных солидных опухолях
Временное ограничение: 2 года
MTD — это уровень дозы, при котором не более чем у 1 из 6 пациентов возникает дозолимитирующая токсичность (DLT) в течение первых 6 недель лечения, и ни одна доза не ниже той, при которой по крайней мере у 2 (из </=6) пациентов ДЛТ в результате приема препарата.
2 года
Количество участников с изменением уровня определенного гена, называемого elF4E [факторы инициации эукариот (elF)4e, уровни мессенджера рибонуклеиновой кислоты (мРНК)] в соответствующих биопсиях до и после опухоли
Временное ограничение: 2 недели
Изменение уровней elF4e определяется как увеличение или уменьшение по сравнению с исходным уровнем и измеряется между двумя временными точками до и после 2 недель лечения с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени (qRT-PCR).
2 недели
Количество участников с изменением уровня белка elF4e в соответствующих биопсиях до и после опухоли
Временное ограничение: 2 недели
Изменение белка определяется как увеличение или уменьшение по сравнению с исходным уровнем и измеряется между двумя временными точками с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа.
2 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 21 месяц
Вот количество участников с неблагоприятными событиями. Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
21 месяц
Объективный ответ
Временное ограничение: до 2 циклов
Объективный ответ оценивали по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (целевые или нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм. Частичный ответ (ЧР) представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу исходные суммарные диаметры. Прогрессирующее заболевание (PD) представляет собой увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за эталон наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких поражений также считается прогрессированием).
до 2 циклов
Количество участников с выживанием без прогрессии
Временное ограничение: ≤ 6 месяцев
Выживаемость без прогрессирования определяется как время, начавшееся с даты начала исследования и продолжающееся до даты прогрессирования или даты исключения из исследования из-за нежелательного явления.
≤ 6 месяцев
Общая выживаемость
Временное ограничение: ≥ 12 месяцев
Общая выживаемость определяется как время от даты начала исследования до даты смерти или даты последней известной живой.
≥ 12 месяцев
AUC(ALL) (Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для всех временных точек)
Временное ограничение: до 24 часов после окончания инфузии
AUC(ALL) (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для всех временных точек) оценивали для CPT-11 (иринотекан), его активного метаболита SN38 и метаболита глюкуроновой кислоты SN38, SN38-G для получения общей AUC. (ВСЕ).
до 24 часов после окончания инфузии
Количество участников с внутриклеточным и стромальным присутствием ISIS в опухолевой ткани
Временное ограничение: 2 недели
Внутриклеточное и стромальное присутствие ISIS в опухолевой ткани оценивали с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и окрашивания кристаллическим фиолетовым для определения эффективности препарата. Ткань, которая сохраняет окраску, указывает на внутриклеточное и стромальное присутствие ISIS и определяет, работает ли лекарство. Относительную интенсивность окрашивания (критерии интенсивности отсутствуют) оценивал патологоанатом.
2 недели
Количество участников со сниженным эффектом ингибирования elF4E на соответствующие регулируемые белки
Временное ограничение: 2 недели
Уровни белка в образце биопсии оценивали с помощью иммуногистохимии с использованием антител против олигонуклеотидов, чтобы оценить последующий эффект и определить, вырабатываются ли белки. Количество участников со сниженным эффектом (критерии недоступны) ингибирования elF4E на соответствующие регулируемые белки определяет, работает ли лекарство.
2 недели
Количество участников со снижением экспрессии мРНК elF4E в периферической крови
Временное ограничение: 2 недели
Анализ экспрессии мРНК elF4E в периферической крови проводили с использованием количественной полимеразной цепной реакции (q-PCR) в реальном времени для оценки последующего эффекта и определения того, производятся ли белки. Количество участников со снижением (критерии недоступны) elF4E определяет, работает ли препарат. Пролиферацию или уменьшение клеток оценивал патологоанатом.
2 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 августа 2012 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 декабря 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 декабря 2015 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

25 августа 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

25 августа 2012 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

29 августа 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

25 апреля 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 марта 2016 г.

Последняя проверка

1 марта 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 120187
  • 12-C-0187

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться