Association du MLN8237 au Nab-Paclitaxel chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces (cohortes à dose croissante uniquement).
• Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du pancréas ou de tumeur neuroendocrine peu différenciée et doit avoir été traité avec un régime avec un bénéfice connu pour le cancer du pancréas ou la tumeur neuroendocrine peu différenciée (cohorte d'expansion MTD uniquement).
• Le patient doit avoir une maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm avec des compas par examen clinique. examen.
• Le patient doit avoir une maladie facilement accessible pour une biopsie au trocart, comme déterminé par le médecin traitant ou le PI de l'étude. Le patient doit accepter les biopsies obligatoires au départ et à la fin du cycle 2 (cohorte d'expansion MTD uniquement, et à la discrétion du PI/PI facultatif).
• Le patient doit avoir ≥ 18 ans.
• Le patient doit avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1

• Le patient doit avoir une fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Hémoglobine > 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ LSN institutionnelle
  • AST et ALT < 1,5 x LSN (ou < 5 x LSN si métastases hépatiques connues)
  • La clairance de la créatinine calculée doit être > 40 ml/min (par Cockcroft-Gault)
• Si une femme en âge de procréer (définie comme une femme non ménopausée ou stérilisée chirurgicalement), la patiente doit être disposée à utiliser une méthode de contraception acceptable (c.-à-d. contraceptif hormonal, dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, préservatif avec spermicide ou abstinence) pendant toute la durée de l'étude. S'il s'agit d'un homme avec une partenaire qui est une femme en âge de procréer, le patient doit accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de MLN8237. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale et de maintenir un jeûne au besoin pendant 2 heures avant et 1 heure après l'administration du MLN8237.
• Le patient (ou son représentant légalement autorisé, le cas échéant) doit être en mesure de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB.

Critère d'exclusion:

• Le patient ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie ou de radiothérapie ≤ 4 semaines ou 5 demi-vies avant l'entrée dans l'étude.
• Le patient ne doit pas avoir subi de radiothérapie sur plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents d'autre tumeur maligne ≤ 2 ans à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau qui a été traité par résection locale uniquement, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif.
• Le patient ne doit pas avoir subi de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe.
• Le patient ne doit pas avoir déjà reçu de nab-paclitaxel.
• Le patient ne doit pas avoir reçu d'autres agents expérimentaux dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Le patient ne doit pas avoir de métastases cérébrales connues. Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au MLN8237 ou au nab-paclitaxel, ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Le patient ne doit pas avoir été traité avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose de MLN8237.
• Le patient ne doit avoir reçu aucun traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'Aurora-kinase (cohorte d'expansion MTD uniquement).
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de résection gastrique (cohorte d'expansion MTD uniquement).
• Le patient ne doit pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un diabète non contrôlé, une malabsorption, une résection du pancréas ou de l'intestin grêle supérieur, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance exigences des études.
• Le patient ne doit pas avoir de neuropathie périphérique ≥ grade 2 dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave.
• Le patient ne doit pas avoir besoin d'oxygène supplémentaire.
• Le patient ne doit pas nécessiter l'administration constante d'un inhibiteur de la pompe à protons, d'un antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques. Les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées.
• Le patient ne doit pas avoir QTc> 500 ms dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Le patient ne doit pas avoir eu d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou avoir une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), un angor incontrôlé, des arythmies ventriculaires graves incontrôlées ou des signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active.
• La patiente ne doit pas être enceinte et/ou allaiter.
• Le patient ne doit pas être connu pour être séropositif pour le VIH sous traitement antirétroviral en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec MLN8237 ou Abraxane. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.

Inclusion des femmes et des minorités

Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.