Kombination von MLN8237 mit Nab-Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die standardmäßige kurative oder palliative Maßnahmen nicht existieren oder nicht mehr wirksam sind (nur Dosiseskalationskohorten).
• Der Patient muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Bauchspeicheldrüsenkrebs oder schlecht differenziertem neuroendokrinen Tumor haben und muss mit einem Regime mit bekanntem Nutzen für Bauchspeicheldrüsenkrebs oder schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumor behandelt worden sein (nur MTD-Erweiterungskohorte).
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung haben, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, ≥ 20 mm mit Röntgen-Thorax oder ≥ 10 mm mit Messzirkel durch klinisches genau gemessen werden können Prüfung.
• Der Patient muss eine Krankheit haben, die für eine Stanzbiopsie leicht zugänglich ist, wie vom behandelnden Arzt oder Studien-PI bestimmt. Der Patient muss den obligatorischen Biopsien zu Beginn und am Ende von Zyklus 2 zustimmen (nur MTD-Erweiterungskohorte und nach Ermessen des PI/PI optional).
• Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben

• Der Patient muss eine normale Knochenmark- und Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ ULN der Institution
  • AST und ALT < 1,5 x ULN (oder < 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen)
  • Die berechnete Kreatinin-Clearance muss > 40 ml/min sein (nach Cockcroft-Gault)
• Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter (definiert als Frau, die nicht in den Wechseljahren ist oder chirurgisch sterilisiert wurde), muss die Patientin bereit sein, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. hormonelles Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) für die Dauer der Studie. Wenn es sich um einen Mann mit einer Frau im gebärfähigen Alter handelt, muss der Patient zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis von MLN8237 eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von MLN8237 zu fasten.
• Der Patient (oder gegebenenfalls ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter) muss in der Lage sein, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient darf keine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben ≤ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor Studieneintritt.
• Der Patient darf nicht mehr als 25 % des Knochenmarks bestrahlt haben. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen.
• Der Patient darf keine andere Malignität in der Vorgeschichte von ≤ 2 Jahren haben, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, einer In-situ-Malignität oder Prostatakrebs mit geringem Risiko nach kurativer Therapie.
• Der Patient darf zuvor keine allogene Knochenmark- oder Organtransplantation gehabt haben.
• Der Patient darf zuvor kein nab-Paclitaxel erhalten haben.
• Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss keine anderen Prüfsubstanzen erhalten haben.
• Der Patient darf keine bekannten Hirnmetastasen haben. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Der Patient darf keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte haben, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN8237 oder nab-Paclitaxel oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN8237 nicht mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut behandelt worden sein.
• Der Patient darf zuvor keine Behandlung mit Aurora-Kinase-Inhibitoren erhalten haben (nur MTD-Expansionskohorte).
• Der Patient darf keine Magenresektion in der Vorgeschichte haben (nur MTD-Expansionskohorte).
• Der Patient darf keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierten Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienvoraussetzungen.
• Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 haben.
• Der Patient darf keine bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Zustände haben, die zu übermäßiger Schläfrigkeit am Tag führen könnten, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
• Der Patient darf keinen Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff haben.
• Der Patient darf keine ständige Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers, H2-Antagonisten oder Pankreasenzyme benötigen. Intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt.
• Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme kein QTc > 500 ms haben.
• Der Patient darf innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung keinen Myokardinfarkt erlitten haben oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems haben.
• Die Patientin darf nicht schwanger sein und/oder stillen.
• Aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit MLN8237 oder Abraxane darf nicht bekannt sein, dass der Patient unter antiretroviraler Kombination HIV-positiv ist. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.

Inklusion von Frauen und Minderheiten

Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.