Kombinere MLN8237 med Nab-Paclitaxel hos pasienter med avanserte solide maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha en histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive (kun doseeskaleringskohorter).
• Pasienten må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av kreft i bukspyttkjertelen eller dårlig differensiert nevroendokrin svulst og må ha blitt behandlet med et regime med kjent nytte for kreft i bukspyttkjertelen eller dårlig differensiert nevroendokrin svulst (kun MTD ekspansjonskohort).
• Pasienten må ha målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning, ≥ 20 mm ved røntgen av thorax, eller ≥ 10 mm med skyvelære ved klinisk eksamen.
• Pasienten må ha en sykdom som er lett tilgjengelig for en kjernebiopsi som bestemt av den behandlende legen eller studiens PI. Pasienten må godta de obligatoriske biopsiene ved baseline og slutten av syklus 2 (kun MTD ekspansjonskohort, og etter valg av PI/PI).
• Pasienten må være ≥ 18 år.
• Pasienten må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

• Pasienten må ha normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ institusjonell ULN
  • ASAT og ALAT < 1,5 x ULN (eller < 5 x ULN hvis kjente levermetastaser)
  • Beregnet kreatininclearance må være > 40 ml/min (av Cockcroft-Gault)
• Hvis en kvinne i fertil alder (definert som en kvinne som er ikke-menopausal eller kirurgisk sterilisert), må pasienten være villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med sæddrepende middel eller avholdenhet) i løpet av studien. Hvis en mann med en partner som er en kvinne i fertil alder, må pasienten godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose av MLN8237. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Pasienten må kunne ta orale medisiner og opprettholde en faste etter behov i 2 timer før og 1 time etter administrering av MLN8237.
• Pasienten (eller juridisk autorisert representant hvis aktuelt) må kunne forstå og være villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten må ikke ha mottatt kjemoterapi eller strålebehandling ≤ 4 uker eller 5 halveringstider før studiestart.
• Pasienten skal ikke ha hatt strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
• Pasienten må ikke ha en historie med annen malignitet ≤ 2 år tidligere med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som kun ble behandlet med lokal reseksjon, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling.
• Pasienten må ikke ha gjennomgått en tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon.
• Pasienten må ikke tidligere ha fått nab-paklitaksel.
• Pasienten må ikke ha mottatt andre undersøkelsesmidler innen 14 dager før studieregistrering.
• Pasienten må ikke ha kjente hjernemetastaser. Pasienter med kjente hjernemetastaser må ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Pasienten må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner som kan tilskrives forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som verken MLN8237 eller nab-paklitaksel, eller andre midler brukt i studien.
• Pasienten må ikke ha blitt behandlet med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose av MLN8237.
• Pasienten må ikke ha mottatt noen tidligere behandling med noen Aurora-kinasehemmere (kun MTD ekspansjonskohort).
• Pasienten må ikke ha en historie med gastrisk reseksjon (kun MTD ekspansjonskohort).
• Pasienten må ikke ha en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Pasienten må ikke ha ≥ grad 2 perifer nevropati innen 14 dager før registrering.
• Pasienten må ikke ha en kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, slik som alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom.
• Pasienten skal ikke ha behov for ekstra oksygen.
• Pasienten må ikke kreve konstant administrering av en protonpumpehemmer, H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermitterende bruk av antacida eller H2-antagonister er tillatt.
• Pasienten må ikke ha QTc > 500ms innen 14 dager før registrering.
• Pasienten må ikke ha hatt hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering eller ha New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem.
• Pasienten må ikke være gravid og/eller ammende.
• Pasienten må ikke være kjent for å være HIV-positiv på antiretroviral kombinasjon på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med MLN8237 eller Abraxane. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.

Inkludering av kvinner og minoriteter

Både menn og kvinner og medlemmer av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken.