Комбинация MLN8237 с Nab-паклитакселом у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• У пациента должно быть гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны (только когорты с повышением дозы).
• У пациента должен быть гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака поджелудочной железы или низкодифференцированной нейроэндокринной опухоли, и он должен пройти лечение по схеме с известной эффективностью при раке поджелудочной железы или низкодифференцированной нейроэндокринной опухоли (только расширенная когорта MTD).
• Пациент должен иметь измеримое заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом осмотре. экзамен.
• У пациента должно быть заболевание, которое легко доступно для биопсии, как это определено лечащим врачом или исследователем PI. Пациент должен согласиться на обязательные биопсии на исходном уровне и в конце цикла 2 (только для расширенной когорты MTD и по усмотрению ИП/ИП).
• Возраст пациента должен быть ≥ 18 лет.
• У пациента должен быть рабочий статус ECOG 0 или 1.

• У пациента должны быть нормальные функции костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ установленной ВГН
  • АСТ и АЛТ < 1,5 х ВГН (или < 5 х ВГН, если известны метастазы в печень)
  • Расчетный клиренс креатинина должен быть > 40 мл/мин (по Кокрофту-Голту).
• Если женщина детородного возраста (определяемая как женщина, не находящаяся в менопаузе или стерилизованная хирургическим путем), пациентка должна быть готова использовать приемлемый метод контроля рождаемости (например, гормональные контрацептивы, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив с спермициды или воздержание) на время исследования. Если мужчина с партнером, который является женщиной детородного возраста, пациент должен согласиться использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после последней дозы MLN8237. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациент должен быть в состоянии принимать пероральные препараты и поддерживать голодание по мере необходимости в течение 2 часов до и 1 часа после введения MLN8237.
• Пациент (или законно уполномоченный представитель, если применимо) должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать утвержденный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациент не должен был получать химиотерапию или лучевую терапию ≤ 4 недель или 5 периодов полувыведения до включения в исследование.
• Пациент не должен подвергаться лучевой терапии более чем на 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
• Пациент не должен иметь в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 2 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, который лечился только локальной резекцией, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• У пациента не должно быть предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
• Пациент не должен ранее получать наб-паклитаксел.
• Пациент не должен получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение 14 дней до включения в исследование.
• У пациента не должно быть известных метастазов в головной мозг. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• У пациента не должно быть в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу либо MLN8237, либо наб-паклитакселу, либо другим агентам, использованным в исследовании.
• Пациент не должен принимать клинически значимые индукторы ферментов, такие как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до первой дозы MLN8237.
• Пациент не должен ранее получать лечение какими-либо ингибиторами киназы Aurora (только расширенная когорта MTD).
• Пациент не должен иметь в анамнезе резекцию желудка (только для расширенной когорты MTD).
• У пациента не должно быть неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхних отделов тонкой кишки, симптоматическую застойную сердечную недостаточность или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требования к изучению.
• У пациента не должно быть периферической нейропатии ≥ 2 степени в течение 14 дней до включения в исследование.
• У пациента не должно быть известного в анамнезе синдрома неконтролируемого апноэ во сне и других состояний, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, таких как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких.
• У пациента не должно быть потребности в дополнительном кислороде.
• Пациенту не должно требоваться постоянное введение ингибитора протонной помпы, антагониста H2 или ферментов поджелудочной железы. Допускается периодическое применение антацидов или антагонистов Н2.
• У пациента не должно быть QTc > 500 мс в течение 14 дней до включения в исследование.
• У пациента не должно быть инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечной недостаточности класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемой стенокардии, тяжелой неконтролируемой желудочковой аритмии или электрокардиографических признаков острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
• Пациент не должен быть беременным и/или кормящим грудью.
• Пациент не должен быть ВИЧ-позитивным при приеме комбинированной антиретровирусной терапии из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с MLN8237 или Abraxane. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.

Включение женщин и меньшинств

Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины, а также представители всех рас и этнических групп.