Kombinera MLN8237 med Nab-Paclitaxel hos patienter med avancerade solida maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha en histologiskt bekräftad malignitet som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva (endast dosökningskohorter).
• Patienten måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av pankreascancer eller dåligt differentierad neuroendokrina tumörer och måste ha behandlats med en regim med känd nytta för pankreascancer eller dåligt differentierad neuroendokrin tumör (endast MTD expansionskohort).
• Patienten måste ha en mätbar sjukdom definierad som lesioner som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med skjutmått enligt klinisk examen.
• Patienten måste ha en sjukdom som är lättillgänglig för en kärnbiopsi som bestämts av den behandlande läkaren eller studie-PI. Patienten måste godkänna de obligatoriska biopsierna vid baslinjen och slutet av cykel 2 (endast MTD-expansionskohort, och efter val av PI/PI).
• Patienten måste vara ≥ 18 år.
• Patienten måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1

• Patienten måste ha normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ institutionell ULN
  • ASAT och ALAT < 1,5 x ULN (eller < 5 x ULN om kända levermetastaser)
  • Beräknat kreatininclearance måste vara > 40 ml/min (av Cockcroft-Gault)
• Om en kvinna i fertil ålder (definieras som en kvinna som är icke-menopausal eller kirurgiskt steriliserad), måste patienten vara villig att använda en acceptabel preventivmetod (d.v.s. hormonella preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens) under hela studien. Om en man med en partner som är en kvinna i fertil ålder, måste patienten gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under hela studiens behandlingsperiod upp till 4 månader efter den sista dosen av MLN8237. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Patienten måste kunna ta oral medicin och bibehålla en fasta vid behov i 2 timmar före och 1 timme efter administrering av MLN8237.
• Patienten (eller juridiskt auktoriserad representant om tillämpligt) måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienten får inte ha fått kemoterapi eller strålbehandling ≤ 4 veckor eller 5 halveringstider innan studiestart.
• Patienten får inte ha genomgått strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %.
• Patienten får inte ha en anamnes på annan malignitet ≤ 2 år tidigare med undantag för basalcells- eller skivepitelcancer i huden som endast behandlats med lokal resektion, en in situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ behandling.
• Patienten får inte ha genomgått en tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation.
• Patienten får inte tidigare ha fått nab-paklitaxel.
• Patienten får inte ha fått några andra undersökningsmedel inom 14 dagar före studieregistreringen.
• Patienten får inte ha kända hjärnmetastaser. Patienter med kända hjärnmetastaser måste uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Patienten får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som vare sig MLN8237 eller nab-paklitaxel, eller andra medel som används i studien.
• Patienten får inte ha behandlats med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av MLN8237.
• Patienten får inte ha fått någon tidigare behandling med några Aurora-kinashämmare (endast MTD expansionskohort).
• Patienten får inte ha haft gastrisk resektion i anamnesen (endast MTD-expansionskohort).
• Patienten får inte ha en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, symtomatisk kronisk hjärtsvikt eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Patienten får inte ha ≥ grad 2 perifer neuropati inom 14 dagar före inskrivning.
• Patienten får inte ha en känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagen, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom.
• Patienten får inte ha behov av extra syre.
• Patienten får inte behöva konstant administrering av en protonpumpshämmare, H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermittent användning av antacida eller H2-antagonister är tillåten.
• Patienten får inte ha QTc > 500ms inom 14 dagar före inskrivning.
• Patienten får inte ha haft en hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller ha New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem.
• Patienten får inte vara gravid och/eller amma.
• Patienten får inte vara känd för att vara HIV-positiv på antiretroviral kombination på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med MLN8237 eller Abraxane. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.

Inkludering av kvinnor och minoriteter

Både män och kvinnor och medlemmar av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång.