Kombination af MLN8237 med Nab-Paclitaxel hos patienter med avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have en histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standardkurative eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive (kun dosis-eskaleringskohorter).
• Patienten skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af pancreascancer eller dårligt differentieret neuroendokrin tumor og skal have været behandlet med et regime med kendt fordel for bugspytkirtelkræft eller dårligt differentieret neuroendokrin tumor (kun MTD ekspansionskohorte).
• Patienten skal have målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med målemarkører ved klinisk eksamen.
• Patienten skal have en sygdom, der er let tilgængelig for en kernebiopsi som bestemt af den behandlende læge eller undersøgelses-PI. Patienten skal acceptere de obligatoriske biopsier ved baseline og slutningen af ​​cyklus 2 (kun MTD ekspansionskohorte og efter valg af PI/PI valgfri).
• Patienten skal være ≥ 18 år.
• Patienten skal have en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

• Patienten skal have normal knoglemarvs- og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ institutionel ULN
  • ASAT og ALAT < 1,5 x ULN (eller < 5 x ULN hvis kendte levermetastaser)
  • Beregnet kreatininclearance skal være > 40 ml/min (af Cockcroft-Gault)
• Hvis en kvinde i den fødedygtige alder (defineret som en kvinde, der er ikke-menopausal eller kirurgisk steriliseret), skal patienten være villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. spermicid eller afholdenhed) under undersøgelsens varighed. Hvis en mand har en partner, der er en kvinde i den fødedygtige alder, skal patienten acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden indtil 4 måneder efter den sidste dosis af MLN8237. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienten skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 1 time efter administration af MLN8237.
• Patient (eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis relevant) skal være i stand til at forstå og være villig til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten må ikke have modtaget kemoterapi eller strålebehandling ≤ 4 uger eller 5 halveringstider før studiestart.
• Patienten må ikke have fået strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
• Patienten må ikke have en anamnese med anden malignitet ≤ 2 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter kurativ behandling.
• Patienten må ikke have haft en tidligere allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
• Patienten må ikke tidligere have fået nab-paclitaxel.
• Patienten må ikke have modtaget andre forsøgsmidler inden for 14 dage før studieindskrivning.
• Patienten må ikke have kendte hjernemetastaser. Patienter med kendte hjernemetastaser skal udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Patienten må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som hverken MLN8237 eller nab-paclitaxel eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Patienten må ikke være blevet behandlet med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptiske lægemidler phenytoin, carbamazepin eller Phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af MLN8237.
• Patienten må ikke have modtaget nogen tidligere behandling med nogen Aurora-kinase-hæmmere (kun MTD-ekspansionskohorte).
• Patienten må ikke have en anamnese med gastrisk resektion (kun MTD ekspansionskohorte).
• Patienten må ikke have en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, symptomatisk kongestiv hjertesvigt eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Patienten må ikke have ≥ grad 2 perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning.
• Patienten må ikke have en kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom.
• Patienten må ikke have behov for supplerende ilt.
• Patienten må ikke kræve konstant administration af en protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller pancreasenzymer. Intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt.
• Patienten må ikke have QTc > 500ms inden for 14 dage før indskrivning.
• Patienten må ikke have haft et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning eller have New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem.
• Patienten må ikke være gravid og/eller amme.
• Patienten må ikke vides at være HIV-positiv på antiretroviral kombination på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med MLN8237 eller Abraxane. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.

Inklusion af kvinder og minoriteter

Både mænd og kvinder og medlemmer af alle racer og etniske grupper er berettiget til denne prøvelse.