Combinando MLN8237 com Nab-Paclitaxel em pacientes com neoplasias sólidas avançadas

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter uma malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes (somente coortes de escalonamento de dose).
• O paciente deve ter um diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de câncer pancreático ou tumor neuroendócrino pouco diferenciado e deve ter sido tratado com um regime com benefício conhecido para câncer pancreático ou tumor neuroendócrino pouco diferenciado (somente coorte de expansão MTD).
• O paciente deve ter doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico exame.
• O paciente deve ter uma doença que seja facilmente acessível para uma biópsia central, conforme determinado pelo médico assistente ou PI do estudo. O paciente deve concordar com as biópsias obrigatórias no início e no final do Ciclo 2 (somente coorte de expansão MTD e a critério do PI/PI opcional).
• O paciente deve ter ≥ 18 anos de idade.
• O paciente deve ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• O paciente deve ter medula óssea normal e função de órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ LSN institucional
  • AST e ALT < 1,5 x LSN (ou < 5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas)
  • O clearance de creatinina calculado deve ser > 40 mL/min (por Cockcroft-Gault)
• Se for uma mulher com potencial para engravidar (definida como uma mulher que não está na menopausa ou esterilizada cirurgicamente), a paciente deve estar disposta a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo. Se for um homem com uma parceira que é uma mulher com potencial para engravidar, o paciente deve concordar em usar um método contraceptivo aceitável durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de MLN8237. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• O paciente deve ser capaz de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração de MLN8237.
• O paciente (ou representante legalmente autorizado, se aplicável) deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• O paciente não deve ter recebido quimioterapia ou radioterapia ≤ 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da entrada no estudo.
• O paciente não deve ter feito radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
• O paciente não deve ter história de outra malignidade ≤ 2 anos antes, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado apenas com ressecção local, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa.
• O paciente não deve ter passado por transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
• O paciente não deve ter recebido nab-paclitaxel anteriormente.
• O paciente não deve ter recebido nenhum outro agente experimental dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
• O paciente não deve ter metástases cerebrais conhecidas. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• O paciente não deve ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN8237 ou nab-paclitaxel ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• O paciente não deve ter sido tratado com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João nos 14 dias anteriores à primeira dose de MLN8237.
• O paciente não deve ter recebido nenhum tratamento anterior com inibidores da Aurora-quinase (somente coorte de expansão MTD).
• O paciente não deve ter histórico de ressecção gástrica (somente coorte de expansão MTD).
• O paciente não deve ter uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou do intestino delgado superior, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a adesão a requisitos de estudo.
• O paciente não deve ter neuropatia periférica de grau ≥ 2 dentro de 14 dias antes da inscrição.
• O paciente não deve ter histórico conhecido de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que possam resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave.
• O paciente não deve ter necessidade de oxigênio suplementar.
• O paciente não deve necessitar de administração constante de um inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas. O uso intermitente de antiácidos ou antagonistas H2 é permitido.
• O paciente não deve ter QTc > 500ms dentro de 14 dias antes da inscrição.
• O paciente não deve ter tido um infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou ter insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
• A paciente não pode estar grávida e/ou amamentando.
• Não se deve saber que o paciente é HIV positivo em combinação com antirretrovirais devido ao potencial de interações farmacocinéticas com MLN8237 ou Abraxane. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.

Inclusão de Mulheres e Minorias

Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.