Kombinace MLN8237 s Nab-Paclitaxelem u pacientů s pokročilými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou standardní kurativní nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná (pouze kohorty s eskalací dávky).
• Pacient musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu karcinomu pankreatu nebo špatně diferencovaného neuroendokrinního tumoru a musí být léčen režimem se známým přínosem pro karcinom pankreatu nebo špatně diferencovaný neuroendokrinní tumor (pouze kohorta expanze MTD).
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka klinickým vyšetřením zkouška.
• Pacient musí mít onemocnění, které je snadno dostupné pro základní biopsii, jak stanoví ošetřující lékař nebo studie PI. Pacient musí souhlasit s povinnými biopsiemi na začátku a na konci cyklu 2 (pouze kohorta rozšíření MTD a volitelně dle uvážení PI/PI).
• Pacientovi musí být ≥ 18 let.
• Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1

• Pacient musí mít normální funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ ústavní ULN
  • AST a ALT < 1,5 x ULN (nebo < 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy)
  • Vypočtená clearance kreatininu musí být > 40 ml/min (podle Cockcroft-Gault)
• Pokud je žena ve fertilním věku (definovaná jako žena, která není v menopauze nebo je chirurgicky sterilizována), musí být pacientka ochotna použít přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom s spermicid nebo abstinence) po dobu trvání studie. Pokud je muž s partnerkou ve fertilním věku, pacient musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce během celého studijního období léčby až do 4 měsíců po poslední dávce MLN8237. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacient musí být schopen užívat perorální léky a držet hladovění podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání MLN8237.
• Pacient (nebo zákonně zmocněný zástupce, pokud je to relevantní) musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Pacient nesmí podstoupit chemoterapii nebo radioterapii ≤ 4 týdny nebo 5 poločasů před vstupem do studie.
• Pacient nesmí mít radiační terapii na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
• Pacient nesmí mít v anamnéze jinou malignitu ≤ 2 roky před tím, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl léčen pouze lokální resekcí, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii.
• Pacient nesmí mít předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu.
• Pacient nesmí dříve dostávat nab-paclitaxel.
• Pacient nesmí během 14 dnů před zařazením do studie dostat žádné další zkoumané látky.
• Pacient nesmí mít známé mozkové metastázy. Pacienti se známými mozkovými metastázami musí být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacient nesmí mít v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN8237 nebo nab-paclitaxel nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Pacient nesmí být během 14 dnů před první dávkou MLN8237 léčen klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná.
• Pacient nesmí být dříve léčen žádnými inhibitory Aurora-kinázy (pouze kohorta expanze MTD).
• Pacient nesmí mít v anamnéze resekci žaludku (pouze kohorta expanze MTD).
• Pacient nesmí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijní požadavky.
• Pacient nesmí mít periferní neuropatii ≥ 2. stupně během 14 dnů před zařazením.
• Pacient nesmí mít v anamnéze syndrom nekontrolované spánkové apnoe a další stavy, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc.
• Pacient nesmí mít potřebu doplňkového kyslíku.
• Pacient nesmí vyžadovat neustálé podávání inhibitoru protonové pumpy, antagonisty H2 nebo pankreatických enzymů. Přerušované používání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno.
• Pacient nesmí mít QTc > 500 ms během 14 dnů před zařazením.
• Pacient nesmí mít infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo mít srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovanou anginu pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému.
• Pacientka nesmí být těhotná a/nebo kojit.
• O pacientovi nesmí být známo, že je HIV pozitivní na kombinované antiretrovirové léčbě, protože existuje možnost farmakokinetických interakcí s MLN8237 nebo Abraxane. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.

Začlenění žen a menšin

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.