Combinazione di MLN8237 con Nab-Paclitaxel in pazienti con neoplasie solide avanzate

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere un tumore maligno confermato istologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci (solo coorti di aumento della dose).
• Il paziente deve avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma pancreatico o tumore neuroendocrino scarsamente differenziato e deve essere stato trattato con un regime con beneficio noto per carcinoma pancreatico o tumore neuroendocrino scarsamente differenziato (solo coorte di espansione MTD).
• Il paziente deve avere una malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con scansione TC, ≥ 20 mm con radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri da clinica esame.
• - Il paziente deve avere una malattia facilmente accessibile per una biopsia centrale come determinato dal medico curante o dal PI dello studio. Il paziente deve accettare le biopsie obbligatorie al basale e alla fine del Ciclo 2 (solo coorte di espansione MTD ea discrezione del PI/PI facoltativo).
• Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età.
• Il paziente deve avere un performance status ECOG pari a 0 o 1

• Il paziente deve avere un midollo osseo e una funzione organica normali come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ ULN istituzionale
  • AST e ALT < 1,5 x ULN (o < 5 x ULN se metastasi epatiche note)
  • La clearance della creatinina calcolata deve essere > 40 ml/min (secondo Cockcroft-Gault)
• Se una donna in età fertile (definita come una donna non in menopausa o sterilizzata chirurgicamente), la paziente deve essere disposta a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio. Se un maschio con un partner che è una femmina in età fertile, il paziente deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di MLN8237. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di MLN8237.
• Il paziente (o un rappresentante legalmente autorizzato se applicabile) deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• - Il paziente non deve aver ricevuto chemioterapia o radioterapia ≤ 4 settimane o 5 emivite prima dell'ingresso nello studio.
• Il paziente non deve aver subito radioterapia su più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
• Il paziente non deve avere una storia di altri tumori maligni ≤ 2 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che è stato trattato solo con resezione locale, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa.
• Il paziente non deve aver subito un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o di organi.
• Il paziente non deve aver ricevuto in precedenza nab-paclitaxel.
• Il paziente non deve aver ricevuto altri agenti sperimentali nei 14 giorni precedenti l'arruolamento nello studio.
• Il paziente non deve avere metastasi cerebrali note. I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Il paziente non deve avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN8237 o nab-paclitaxel o altri agenti utilizzati nello studio.
• Il paziente non deve essere stato trattato con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di MLN8237.
• Il paziente non deve aver ricevuto alcun trattamento precedente con alcun inibitore dell'aurora-chinasi (solo coorte di espansione MTD).
• Il paziente non deve avere una storia di resezione gastrica (solo coorte di espansione MTD).
• Il paziente non deve avere una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con requisiti di studio.
• Il paziente non deve avere neuropatia periferica di grado ≥ 2 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Il paziente non deve avere una storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva.
• Il paziente non deve avere bisogno di ossigeno supplementare.
• Il paziente non deve richiedere la somministrazione costante di un inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici. Sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2.
• Il paziente non deve avere QTc> 500 ms entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Il paziente non deve aver avuto un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o avere insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina incontrollata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
• La paziente non deve essere incinta e/o in allattamento.
• Non deve essere noto che il paziente sia sieropositivo in terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con MLN8237 o Abraxane. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

Inclusione delle donne e delle minoranze

Possono partecipare a questa prova sia uomini che donne e membri di tutte le razze e gruppi etnici.