Combinación de MLN8237 con Nab-paclitaxel en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas (cohortes de aumento de dosis solamente).
• El paciente debe tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de páncreas o tumor neuroendocrino poco diferenciado y debe haber sido tratado con un régimen con beneficio conocido para el cáncer de páncreas o tumor neuroendocrino poco diferenciado (cohorte de expansión MTD solamente).
• El paciente debe tener una enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (se debe registrar el diámetro más largo) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, ≥ 20 mm con radiografía de tórax o ≥ 10 mm con calibradores por clínica. examen.
• El paciente debe tener una enfermedad a la que se pueda acceder fácilmente para una biopsia central según lo determine el médico tratante o el IP del estudio. El paciente debe estar de acuerdo con las biopsias obligatorias al inicio y al final del Ciclo 2 (cohorte de expansión de MTD solamente, ya discreción del PI/PI opcional).
• El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.
• El paciente debe tener un estado funcional ECOG de 0 o 1

• El paciente debe tener una función normal de la médula ósea y los órganos, como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ ULN institucional
  • AST y ALT < 1,5 x ULN (o < 5 x ULN si se conocen metástasis hepáticas)
  • El aclaramiento de creatinina calculado debe ser > 40 ml/min (por Cockcroft-Gault)
• Si una mujer en edad fértil (definida como una mujer que no es menopáusica o esterilizada quirúrgicamente), la paciente debe estar dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio. Si es un hombre con una pareja que es una mujer en edad fértil, el paciente debe aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de MLN8237. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El paciente debe poder tomar medicamentos orales y mantener el ayuno requerido durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237.
• El paciente (o su representante legalmente autorizado, si corresponde) debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• El paciente no debe haber recibido quimioterapia o radioterapia ≤ 4 semanas o 5 vidas medias antes del ingreso al estudio.
• El paciente no debe haber recibido radioterapia en más del 25 % de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
• El paciente no debe tener antecedentes de otra neoplasia maligna ≤ 2 años antes, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trató solo con resección local, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa.
• El paciente no debe haber tenido un trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano.
• El paciente no debe haber recibido previamente nab-paclitaxel.
• El paciente no debe haber recibido ningún otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• El paciente no debe tener metástasis cerebrales conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• El paciente no debe tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN8237 o nab-paclitaxel, u otros agentes utilizados en el estudio.
• El paciente no debe haber sido tratado con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN8237.
• El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento previo con ningún inhibidor de la aurora cinasa (cohorte de expansión de MTD únicamente).
• El paciente no debe tener antecedentes de resección gástrica (solo cohorte de expansión de MTD).
• El paciente no debe tener una enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otras, infección en curso o activa, diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de requisitos de estudio.
• El paciente no debe tener neuropatía periférica de grado ≥ 2 en los 14 días anteriores a la inscripción.
• El paciente no debe tener antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño descontrolado y otras afecciones que puedan provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
• El paciente no debe tener un requerimiento de oxígeno suplementario.
• El paciente no debe requerir la administración constante de un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista H2 o enzimas pancreáticas. Se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2.
• El paciente no debe tener un QTc > 500 ms dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• El paciente no debe haber tenido un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tener insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
• La paciente no debe estar embarazada y/o amamantando.
• No se debe saber si el paciente es VIH positivo en tratamiento antirretroviral combinado debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MLN8237 o Abraxane. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

Inclusión de Mujeres y Minorías

Tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.