Une étude sur l'obinutuzumab chez des participants chinois atteints d'une maladie maligne CD20+

Expérimental: LLC : 1 000 mg d'obinutuzumab

Les participants atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) recevront 1000 milligrammes (mg) d'obinutuzumab en perfusion intraveineuse (IV), le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 8 cycles. La première perfusion du cycle 1 jour 1 sera administrée sur deux jours : jour 1 et jour 2. Des doses supplémentaires d'obinutuzumab seront administrées les jours 8 et 15 du cycle 1.

Médicament: Obinutuzumab

Doses multiples d'obinutuzumab.

Autres noms:

• RO5072759
• GA101

Expérimental: LDGCB : 1 000 mg d'obinutuzumab

Les participants atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) recevront 1 000 mg d'obinutuzumab en perfusion IV, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 8 cycles. Des doses supplémentaires d'obinutuzumab seront administrées les jours 8 et 15 du cycle 1.

Médicament: Obinutuzumab

Doses multiples d'obinutuzumab.

Autres noms:

• RO5072759
• GA101

Expérimental: LF : 1 000 mg d'obinutuzumab

Les participants atteints de lymphome folliculaire (LF) recevront 1 000 mg d'obinutuzumab en perfusion IV, le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pour un maximum de 8 cycles. Des doses supplémentaires d'obinutuzumab seront administrées les jours 8 et 15 du cycle 1.

Médicament: Obinutuzumab

Doses multiples d'obinutuzumab.

Autres noms:

• RO5072759
• GA101

Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps de zéro au jour 7 (ASC0-7) de l'obinutuzumab au jour 1, cycle 1

Le DLBCL et le FL sont des sous-types de lymphome non hodgkinien (LNH) et le calendrier pour ces 2 groupes a été présenté sous LNH. Pour la LLC, les paramètres pharmacocinétiques (PK) provenaient de l'administration des jours 1 et 2 du cycle 1, en raison de l'administration fractionnée.

Concentration sérique maximale observée (Cmax) d'obinutuzumab au jour 1, cycle 1

Le DLBCL et le LF sont des sous-types de LNH et le délai pour ces 2 groupes a été présenté sous LNH. Pour la LLC, les paramètres pharmacocinétiques provenaient de l'administration des jours 1 et 2 du cycle 1, en raison de l'administration fractionnée.

Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps de 0 à 21 jours (ASC0-21) d'obinutuzumab au cycle 8

Cmax de l'obinutuzumab au cycle 8

Délai jusqu'à la concentration sérique maximale observée (Tmax) d'obinutuzumab au cycle 8

Demi-vie terminale apparente (t1/2)

La demi-vie est le temps mesuré pour que la concentration sérique du médicament à l'étude diminue (Dec) de moitié.

Volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de l'obinutuzumab au cycle 8

Vss reflète le volume sanguin et tissulaire réel dans lequel un médicament est distribué et la liaison relative du médicament aux protéines dans ces espaces.

Clairance systémique totale à l'état d'équilibre (CLss) de l'obinutuzumab au cycle 8

La clairance d'un médicament est une mesure de la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé ou éliminé par des processus biologiques normaux.

Concentration sérique minimale observée d'obinutuzumab

Pourcentage de participants avec réponse complète (RC), RC non confirmée (RCu) à la fin du traitement (1 mois après le cycle 8) chez les participants LNH (participants DLBCL et FL) selon les critères de Cheson 1999

RC : 1) Disparition des signes cliniques et radiographiques de la maladie, des symptômes associés et normalisation des anomalies biochimiques définitivement attribuables au LNH, 2) Les ganglions lymphatiques (LN) et les masses nodales ont régressé à leur taille normale après traitement (AT) (≤ 1,5 centimètre [cm ] dans leur plus grand diamètre transversal [GTD] pour LN supérieur à (>) 1,5 cm avant traitement [BT]). LN qui étaient de 1,1 à 1,5 cm dans leur GTD BT a diminué à ≤1 cm dans GTD AT, ou> 75% dans la somme des produits (SPD) du GTD, 3) Rate hypertrophiée dont la taille a régressé et non palpable, 4) Absence de nodules macroscopiques, 5) organes élargis de taille réduite, et 6) si la moelle osseuse (BM) était impliquée, l'infiltrat doit être éliminé lors d'une aspiration et d'une biopsie répétées de la BM. CRu comprenait les participants qui remplissaient les critères CR 1 et 3, mais avec 1 ou plusieurs des caractéristiques suivantes : a) Une masse LN résiduelle> 1,5 cm dans GTD qui a régressé de plus de 75% dans leur SPD, et b) BM indéterminé (augmentation du nombre [Inc] ou de la taille des agrégats).

Pourcentage de participants présentant une réponse partielle (RP), une maladie stable (SD) et une maladie progressive (PD) à la fin du traitement (1 mois après le cycle 8) chez les participants LNH (participants LDGCB et LF) selon les critères de Cheson 1999

PR : 1) Diminution ≥ 50 % de la SPD des 6 plus grands nœuds dominants/masses nodales. Ces nœuds ou masses ont été sélectionnés selon les caractéristiques suivantes : a) clairement mesurables dans ≥ 2 dimensions perpendiculaires, b) provenant de régions du corps aussi disparates que possible, et c) inclus des zones de maladie médiastinale et rétropéritonéale. 2) Aucune augmentation de la taille des autres ganglions (foie/rate). 3) Les nodules spléniques et hépatiques ont régressé de ≥ 50 % dans le SPD. 4) À l'exception des nodules spléniques et hépatiques, l'implication d'autres organes a été considérée comme une maladie évaluable et non mesurable. 5) L'évaluation de la MB n'est pas pertinente pour la détermination d'un RP parce qu'il s'agissait d'une maladie évaluable et non mesurable ; cependant, s'il est positif, le type de cellule a été spécifié. 6) Aucun nouveau site de maladie. La PD nécessite ce qui suit : 1) Augmentation ≥ 50 % à partir du nadir du SPD de tout nœud anormal précédemment identifié pour les PR ou les non-répondeurs. 2) Apparition de toute nouvelle lésion pendant ou à la fin du traitement. SD est défini comme inférieur à PR mais pas PD.

Pourcentage de participants avec la meilleure réponse globale (BOR) de CR, CRu à tout moment pendant l'étude chez les participants LNH (participants DLBCL et FL) selon les critères de Cheson 1999

RC : 1) Disparition des signes cliniques et radiographiques de la maladie, des symptômes associés et normalisation des anomalies biochimiques définitivement attribuables au LNH, 2) LN et les masses nodales ont régressé à la taille normale AT (≤ 1,5 cm] dans leur GTD pour LN > 1,5 cm BT ). LN qui étaient de 1,1 à 1,5 cm dans leur GTD BT a diminué à ≤1 cm dans GTD AT, ou> 75 % dans le SPD du GTD, 3) Une hypertrophie de la rate a régressé en taille et n'est pas palpable, 4) Absence de nodules macroscopiques dans tout organes, 5) les organes agrandis ont diminué de taille, et 6) si le BM était impliqué, l'infiltrat doit être éliminé lors d'une aspiration et d'une biopsie répétées du BM. CRu comprenait les participants qui remplissaient les critères CR 1 et 3, mais avec 1 ou plusieurs des caractéristiques suivantes : a) Une masse LN résiduelle> 1,5 cm dans GTD qui a régressé de plus de 75% dans leur SPD, b) BM indéterminé ( augmentation du nombre ou de la taille des agrégats).

Pourcentage de participants avec BOR de PR, SD et PD à tout moment pendant l'étude chez les participants LNH (participants DLBCL et FL) selon les critères de Cheson 1999

PR : 1) Diminution ≥ 50 % de la SPD des 6 plus grands nœuds dominants/masses nodales. Ces nœuds ou masses ont été sélectionnés selon les caractéristiques suivantes : a) clairement mesurables dans ≥ 2 dimensions perpendiculaires, b) provenant de régions du corps aussi disparates que possible, et c) inclus des zones de maladie médiastinale et rétropéritonéale. 2) Aucune augmentation de la taille des autres ganglions (foie/rate). 3) Les nodules spléniques et hépatiques ont régressé de ≥ 50 % dans le SPD. 4) À l'exception des nodules spléniques et hépatiques, l'implication d'autres organes a été considérée comme une maladie évaluable et non mesurable. 5) L'évaluation de la MB n'est pas pertinente pour la détermination d'un RP parce qu'il s'agissait d'une maladie évaluable et non mesurable ; cependant, s'il est positif, le type de cellule a été spécifié. 6) Aucun nouveau site de maladie. La PD nécessite ce qui suit : 1) Augmentation ≥ 50 % à partir du nadir du SPD de tout nœud anormal précédemment identifié pour les PR ou les non-répondeurs. 2) Apparition de toute nouvelle lésion pendant ou à la fin du traitement. SD est défini comme inférieur à PR mais pas PD.

Pourcentage de participants en rémission complète (CRe), CRe avec récupération incomplète du BM (CRi) à la fin du traitement (1 mois après le cycle 8) chez les participants LLC selon les directives de 2008 de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)

La CRe nécessitait les critères suivants, tels qu'évalués, au moins 2 mois après la fin du traitement : a) lymphocytes du sang périphérique (PBL) inférieurs à (<) 4 x 10^9/L, b) Absence d'adénopathie significative (LD) à l'examen physique ( PE), c) Pas d'hépatomégalie/splénomégalie (HM/SM) par PE, d) Absence de symptômes constitutionnels et e) Numération sanguine supérieure aux valeurs suivantes (i. Neutrophiles [Neu] > 1,5 x 10^9/L sans avoir besoin de facteurs de croissance exogènes [EGF], ii. Plaquettes (Plt) > 100 x 10^9/L sans besoin d'EGF, et iii. Hémoglobine (Hb) > 11,0 g/dL sans transfusion sanguine ou besoin d'érythropoïétine), et d) Une fois que les rapports cliniques et de laboratoire ont démontré une CRe, une aspiration et une biopsie de BM ont été réalisées au moins 2 mois après le dernier traitement ; pour définir un CRe, l'échantillon de BM doit être normocellulaire pour l'âge, <30 % des cellules étant des PBL et des nodules lymphoïdes absents. RCi : RCe mais anémie persistante/thrombocytopénie/neutropénie non liée à la LLC, mais liée à la toxicité médicamenteuse.

Pourcentage de participants avec PR, SD et PD à la fin du traitement (1 mois après le cycle 8) chez les participants LLC selon les directives IWCLL 2008

Groupe A : a) Diminution de la taille du LN de ≥ 50 % soit dans un SPD de 6 LN, soit dans le plus grand diamètre du LN élargi (ELN) détecté BT, b) Réduction (rouge) de l'élargissement BT du foie, c) Rouge de l'élargissement BT de la rate , d) Diminution des PBL de ≥ 50 % par rapport à la ligne de base, e) Un infiltrat de 50 % de rouge dans le BM ou des nodules lymphoïdes B dans le BM et f) Aucune augmentation dans aucun LN et aucun nouvel ELN. Groupe B : a) Numération de plt = 100 000/µL ou Inc de ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, b) Hb > 11 g/dL ou ≥ 50 % Inc. par rapport à la valeur initiale, c) Neu > 1 500/µL ou > 50 % Inc. par rapport à la valeur initiale . La RP est considérée comme atteinte si 2 des critères du groupe A et 1 des critères du groupe B ont été remplis pendant ≥ 2 mois. La MP est définie comme LD (apparition d'une nouvelle lésion [ELN], SM, HM ou d'autres infiltrats d'organes) ou Inc de ≥ 50 % dans le plus grand diamètre déterminé de tout site antérieur ou Inc dans l'hypertrophie du foie/de la rate précédemment notée de ≥ 50 % ou nouvelle apparition de HM/SM ou d'une Inc en nombre de PBL ≥ 50 % ou transformation en une histologie plus agressive ou survenue d'une cytopénie attribuable à la LLC. SD est défini comme inférieur à PR mais n'est pas PD.

Pourcentage de participants avec BOR de CRe, CRi à tout moment pendant l'étude chez les participants LLC selon les directives IWCLL 2008

La CRe nécessitait les critères suivants tels qu'évalués, au moins 2 mois après la fin du traitement : a) PBL <4 x 10^9/L, b) Absence de LD significative par EP, c) Pas de HM/SM par EP, d) Absence de symptômes constitutionnels et e) Numération sanguine supérieure aux valeurs suivantes (c. Neu > 1,5 x 10^9/L sans avoir besoin d'EGF, ii. Plt >100 x 10^9/L sans avoir besoin d'EGF, et iii. Hb > 11,0 g/dL sans transfusion sanguine ni besoin d'EGF, et d) une fois que les rapports cliniques et de laboratoire ont démontré une CRe, une aspiration et une biopsie de la BM ont été réalisées au moins 2 mois après le dernier traitement ; pour définir un CRe, l'échantillon de BM doit être normocellulaire pour l'âge, <30 % des cellules étant des PBL et des nodules lymphoïdes absents. RCi : RCe mais anémie persistante/thrombocytopénie/neutropénie non liée à la LLC, mais liée à la toxicité médicamenteuse.

Pourcentage de participants avec BOR de PR, SD et PD à tout moment pendant l'étude chez les participants LLC selon les directives IWCLL 2008

Groupe A : a) Diminution de la taille du LN de ≥ 50 % soit dans un SPD de 6 LN soit dans le plus grand diamètre d'ELN détecté BT, b) Rouge dans l'élargissement du foie BT, c) Rouge dans l'élargissement de la rate BT, d) Déc dans le PBL de ≥ 50 % par rapport à la ligne de base, e) A 50 % de rouge dans l'infiltrat de BM ou les nodules lymphoïdes B dans le BM et f) Aucune Inc dans aucun LN et aucun nouvel ELN. Groupe B : a) Numération de plt = 100 000/µL ou Inc de ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, b) Hb > 11 g/dL ou ≥ 50 % Inc. par rapport à la valeur initiale, c) Neu > 1 500/µL ou > 50 % Inc. par rapport à la valeur initiale . La RP est considérée comme atteinte si 2 des critères du groupe A et 1 des critères du groupe B ont été remplis pendant ≥ 2 mois. La MP est définie comme LD (apparition d'une nouvelle lésion [ELN], SM, HM ou d'autres infiltrats d'organes) ou Inc de ≥ 50 % dans le plus grand diamètre déterminé de tout site antérieur ou Inc dans l'hypertrophie du foie/de la rate précédemment notée de ≥ 50 % ou nouvelle apparition de HM/SM ou d'une Inc en nombre de PBL ≥ 50 % ou transformation en une histologie plus agressive ou survenue d'une cytopénie attribuable à la LLC. SD est défini comme inférieur à PR mais n'est pas PD.

Nombre de participants avec des anticorps humains anti-humains positifs (HAHA)

Pour la détection de HAHA, des échantillons de sérum ont été initialement analysés à l'aide d'une méthode validée de test immuno-enzymatique (ELISA) (test de dépistage, niveau 1). La limite inférieure de quantification (LLOQ) dans le sérum non dilué était de 18,4 nanogrammes par millilitre (ng/mL). La précision variait de 4,85 % (%) à 16,0 %. Dans les échantillons de sérum trouvés positifs, la présence d'anticorps spécifiques anti-obinutuzumab a été confirmée ou exclue par la même méthode ELISA avec une étape d'immunocompétition appropriée (ajout d'un excès d'obinutuzumab, test de confirmation, niveau 2). Les échantillons ont été confirmés comme contenant des anticorps spécifiques anti-obinutuzumab s'il y avait une réduction du signal ≥ 85,7 % en présence d'obinutuzumab.

Nombre de participants avec des anticorps humains anti-chimériques positifs (HACA)

Les concentrations sériques de HACA contre le rituximab ont été déterminées par ELISA. La LIQ dans le sérum non dilué était de 5,00 unités relatives par millilitre (RU/mL). La précision et l'exactitude du test, telles que déterminées à partir de l'analyse des échantillons de contrôle de la qualité, ont été satisfaisantes tout au long de l'étude ; la précision variait de 6,4 % à 13,6 % et la précision variait de 88,2 % à 94,8 %.

Nombre de participants avec épuisement ou récupération des lymphocytes B

L'épuisement est défini comme un cluster de différenciation (CD) 19+ nombre de cellules B <0,07 x10^9/L. La récupération est définie comme une cellule B CD19+ égale ou supérieure à 0,07 x 10^9/L.

Durée de la déplétion des lymphocytes B CD19+

La déplétion est définie comme un nombre de lymphocytes B CD19+ < 0,07 x 10^9/L. La durée de l'épuisement est définie comme le nombre de jours entre la première évaluation de l'épuisement des lymphocytes B et la première évaluation où le nombre de cellules CD19+ est revenu au moins au niveau d'épuisement par rapport au départ et non suivi d'un autre épuisement des lymphocytes B. Si le participant n'est pas revenu au-dessus du niveau d'épuisement, alors le seuil est au moment de la dernière évaluation.

Temps de récupération des lymphocytes B CD19+

La récupération est définie comme une cellule B CD19+ égale ou supérieure à 0,07 x 10^9/L. Le temps de récupération est défini comme le temps entre le début de l'épuisement et la première valeur après la fin du traitement qui est égale ou supérieure à 0,07x10^9/L et non exclusivement suivi uniquement des valeurs épuisées. Si le participant n'est pas revenu au niveau de récupération supérieur, définissez-le sur Null.