En undersøgelse af Obinutuzumab hos kinesiske deltagere med CD20+ ondartet sygdom

Eksperimentel: CLL: 1000 mg Obinutuzumab

Deltagere med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) vil modtage 1000 milligram (mg) obinutuzumab som en intravenøs (IV) infusion på dag 1 i hver 21-dages cyklus i maksimalt 8 cyklusser. Den første infusion på cyklus 1 dag 1 vil blive givet over to dage: dag 1 og dag 2. Yderligere doser af obinutuzumab vil blive administreret på cyklus 1 dag 8 og dag 15.

Medicin: Obinutuzumab

Flere doser af obinutuzumab.

Andre navne:

• RO5072759
• GA101

Eksperimentel: DLBCL: 1000 mg Obinutuzumab

Deltagere med diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) vil modtage 1000 mg obinutuzumab som en IV-infusion på dag 1 i hver 21-dages cyklus i maksimalt 8 cyklusser. Yderligere doser af obinutuzumab vil blive administreret på cyklus 1 dag 8 og dag 15.

Medicin: Obinutuzumab

Flere doser af obinutuzumab.

Andre navne:

• RO5072759
• GA101

Eksperimentel: FL: 1000 mg Obinutuzumab

Deltagere med follikulært lymfom (FL) vil modtage 1000 mg obinutuzumab som en IV-infusion på dag 1 i hver 21-dages cyklus i maksimalt 8 cyklusser. Yderligere doser af obinutuzumab vil blive administreret på cyklus 1 dag 8 og dag 15.

Medicin: Obinutuzumab

Flere doser af obinutuzumab.

Andre navne:

• RO5072759
• GA101

Område under serumkoncentrationstidskurven fra nul til dag 7 (AUC0-7) af Obinutuzumab på dag 1, cyklus 1

DLBCL og FL er undertyper af Non-Hodgkins lymfom (NHL), og tidsramme for disse 2 grupper blev præsenteret under NHL. For CLL var farmakokinetiske (PK) parametre fra cyklus 1 dag 1 og dag 2 dosering på grund af opdelt dosering.

Maksimal observeret serumkoncentration (Cmax) af Obinutuzumab på dag 1, cyklus 1

DLBCL og FL er undertyper af NHL, og tidsramme for disse 2 grupper blev præsenteret under NHL. For CLL var PK-parametre fra cyklus 1 dag 1 og dag 2 dosering på grund af opdelt dosering.

Område under serumkoncentration versus tid kurve fra 0 til dag 21 (AUC0-21) af Obinutuzumab ved cyklus 8

Cmax for Obinutuzumab ved cyklus 8

Tid til maksimal observeret serumkoncentration (Tmax) af Obinutuzumab ved cyklus 8

Tilsyneladende terminal halveringstid (t1/2)

Halveringstid er den tid, der måles for, at serumkoncentrationen af ​​undersøgelseslægemidlet falder (dec) med det halve.

Distributionsvolumen ved Steady State (Vss) af Obinutuzumab ved cyklus 8

Vss afspejler det faktiske blod- og vævsvolumen, som et lægemiddel er fordelt i, og den relative binding af lægemiddel til protein i disse rum.

Total systemisk clearance ved steady state (CLss) af Obinutuzumab ved cyklus 8

Clearance af et lægemiddel er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer.

Minimum observeret serumkoncentration af Obinutuzumab

Procentdel af deltagere med komplet respons (CR), CR ubekræftet (CRu) ved slutningen af ​​behandlingen (1 måned efter cyklus 8) i NHL-deltagere (DLBCL- og FL-deltagere) Per Cheson 1999-kriterier

CR: 1) Forsvinden af ​​kliniske og radiografiske beviser for sygdom, relaterede symptomer og normalisering af biokemiske abnormiteter, der definitivt kan tilskrives NHL, 2) Lymfeknuder (LN) og nodalmasser faldt tilbage til normal størrelse efter terapi (AT) (≤1,5 centimeter [cm) ] i deres største tværgående diameter [GTD] for LN større end (>) 1,5 cm før terapi [BT]). LN, der var 1,1 til 1,5 cm i deres GTD BT faldt til ≤1 cm i GTD AT eller >75 % i summen af ​​produkterne (SPD) fra GTD, 3) Forstørret milt faldt i størrelse og ikke følbar, 4) Fravær af makroskopiske knuder, 5) Forstørrede organer faldt i størrelse og 6) Hvis knoglemarven (BM) var involveret, skal infiltratet renses på gentagen BM-aspirat og biopsi. CRu inkluderede de deltagere, der opfyldte CR-kriterierne 1 og 3, men med 1 eller flere af følgende egenskaber: a) En resterende LN-masse >1,5 cm i GTD, der er gået tilbage med mere end 75 % i deres SPD, og ​​b) Ubestemt BM (øget [Inc] antal eller størrelse af aggregater).

Procentdel af deltagere med delvis respons (PR), stabil sygdom (SD) og progressiv sygdom (PD) ved afslutning af behandling (1 måned efter cyklus 8) i NHL-deltagere (DLBCL- og FL-deltagere) Per Cheson 1999-kriterier

PR: 1) ≥50 % fald i SPD af de 6 største dominerende noder/knudemasser. Disse noder eller masser er udvalgt i henhold til følgende træk: a) klart målbare i ≥2 vinkelrette dimensioner, b) fra så forskellige områder af kroppen som muligt, og c) inkluderede mediastinale og retroperitoneale sygdomsområder. 2) Ingen forøgelse af størrelsen af ​​andre knuder (lever/milt). 3) Milt- og leverknuder faldt tilbage med ≥50 % i SPD. 4) Med undtagelse af milt- og leverknuder blev involvering af andre organer anset for at være vurderelig og ikke målbar sygdom. 5) BM-vurdering er irrelevant for bestemmelse af en PR, fordi den var vurderelig og ikke målbar sygdom; hvis den var positiv, blev celletypen dog specificeret. 6) Ingen nye sygdomssteder. PD kræver følgende: 1) ≥50 % stigning fra nadir i SPD for enhver tidligere identificeret unormal knude for PR'er eller non-responders. 2) Fremkomst af enhver ny læsion under eller ved slutningen af ​​behandlingen. SD er defineret som mindre end en PR, men ikke PD.

Procentdel af deltagere med bedste overordnede respons (BOR) af CR, CRu når som helst under studiet i NHL-deltagere (DLBCL- og FL-deltagere) pr. Cheson 1999-kriterier

CR: 1) Forsvinden af ​​kliniske og radiografiske beviser for sygdom, relaterede symptomer og normalisering af biokemiske abnormiteter, der definitivt kan tilskrives NHL, 2) LN og nodalmasser faldt tilbage til normal størrelse AT (≤1,5 cm] i deres GTD for LN >1,5 cm BT ). LN, der var 1,1 til 1,5 cm i deres GTD BT faldt til ≤1 cm i GTD AT eller >75 % i SPD for GTD, 3) Forstørret milt faldt i størrelse og ikke følbar, 4) Fravær af makroskopiske knuder i evt. organer, 5) Forstørrede organer faldt i størrelse, og 6) Hvis BM var involveret, skal infiltratet renses på gentagen BM-aspirat og biopsi. CRu inkluderede de deltagere, der opfyldte CR-kriterierne 1 og 3, men med 1 eller flere af følgende egenskaber: a) En resterende LN-masse >1,5 cm i GTD, der er faldet tilbage med mere end 75 % i deres SPD, b) Ubestemt BM ( øget antal eller størrelse af aggregater).

Procentdel af deltagere med BOR af PR, SD og PD når som helst under studiet i NHL-deltagere (DLBCL- og FL-deltagere) Per Cheson 1999-kriterier

PR: 1) ≥50 % fald i SPD af de 6 største dominerende noder/knudemasser. Disse noder eller masser er udvalgt i henhold til følgende træk: a) klart målbare i ≥2 vinkelrette dimensioner, b) fra så forskellige områder af kroppen som muligt, og c) inkluderede mediastinale og retroperitoneale sygdomsområder. 2) Ingen forøgelse af størrelsen af ​​andre knuder (lever/milt). 3) Milt- og leverknuder faldt tilbage med ≥50 % i SPD. 4) Med undtagelse af milt- og leverknuder blev involvering af andre organer anset for at være vurderelig og ikke målbar sygdom. 5) BM-vurdering er irrelevant for bestemmelse af en PR, fordi den var vurderelig og ikke målbar sygdom; hvis den var positiv, blev celletypen dog specificeret. 6) Ingen nye sygdomssteder. PD kræver følgende: 1) ≥50 % stigning fra nadir i SPD for enhver tidligere identificeret unormal knude for PR'er eller non-responders. 2) Fremkomst af enhver ny læsion under eller ved slutningen af ​​behandlingen. SD er defineret som mindre end en PR, men ikke PD.

Procentdel af deltagere med fuldstændig remission (CRe), CRe med ufuldstændig BM Recovery (CRi) ved slutningen af ​​behandling (1 måned efter cyklus 8) i CLL-deltagere ifølge International Workshop om kronisk lymfatisk leukæmi (IWCLL) 2008 retningslinjer

CRe krævede følgende kriterier som vurderet, mindst 2 måneder efter afsluttet behandling: a) perifere blodlymfocytter (PBL) mindre end (<) 4 x 10^9/L, b) Fravær af signifikant lymfadenopati (LD) ved fysisk undersøgelse ( PE), c) Ingen hepatomegali/splenomegali (HM/SM) af PE, d) Fravær af konstitutionelle symptomer og e) Blodtal over følgende værdier (dvs. Neutrofiler [Neu] >1,5 x 10^9/L uden behov for eksogene vækstfaktorer [EGF], ii. Blodplader (Plt) >100 x 10^9/L uden behov for EGF, og iii. Hæmoglobin (Hb) >11,0 g/dL uden blodtransfusion eller behov for erythropoietin), og d) Når kliniske og laboratorierapporter viste CRe, blev en BM-aspirat og biopsi udført mindst 2 måneder efter den sidste behandling; for at definere en CRe, bør BM-prøve være normocellulær for alder, <30 % af cellerne er PBL og lymfoide knuder fraværende. CRi: CRe men vedvarende anæmi/trombocytopeni/neutropeni uden relation til CLL, men relateret til lægemiddeltoksicitet.

Procentdel af deltagere med PR, SD og PD ved afslutning af behandling (1 måned efter cyklus 8) i CLL-deltagere i henhold til IWCLL 2008-retningslinjer

Gruppe A: a) Dec LN-størrelse med ≥50 % enten i SPD på 6 LN eller største diameter af forstørret LN (ELN) detekteret BT, b) Reduktion (Rød) i BT-forstørrelse af lever, c) Rød i BT-forstørrelse af milt , d) Fald i PBL med ≥ 50 % fra baseline, e) A 50 % rød i BM-infiltrat eller B-lymfoide knuder i BM og f) Ingen Inc. i nogen LN og ingen ny ELN. Gruppe B: a) Plt count=100.000/µL eller Inc på ≥ 50 % over baseline, b) Hb >11 g/dL eller ≥ 50 % Inc over baseline, c) Neu > 1500/µL eller > 50 % Inc over baseline . PR anses for at være opnået, hvis 2 af gruppe A-kriterier og 1 af gruppe B-kriterier var opfyldt i ≥2 måneder. PD er defineret som LD (tilsynekomst af ny læsion [ELN], SM, HM eller andre organinfiltrater) eller Inc. med ≥50 % i største bestemt diameter af et tidligere sted eller Inc. i tidligere bemærket forstørrelse af lever/milt med ≥50 % eller ny forekomst af HM/SM eller en Inc i antal PBL ≥50% eller transformation til en mere aggressiv histologi eller forekomst af cytopeni, der kan tilskrives CLL. SD er defineret som mindre end en PR, men er ikke PD.

Procentdel af deltagere med BOR af CRe, CRi når som helst under undersøgelsen i CLL-deltagere i henhold til IWCLL 2008-retningslinjer

CRe krævede følgende kriterier som vurderet, mindst 2 måneder efter afsluttet behandling: a) PBL <4 x 10^9/L, b) Fravær af signifikant LD ved PE, c) Ingen HM/SM af PE, d) Fravær af konstitutionelle symptomer og e) Blodtal over følgende værdier (dvs. Neu >1,5 x 10^9/L uden behov for EGF, ii. Plt >100 x 10^9/L uden behov for EGF, og iii. Hb >11,0 g/dL uden blodtransfusion eller behov for EGF, og d) Når kliniske og laboratorierapporter viste CRe, blev der udført en BM-aspirat og biopsi mindst 2 måneder efter den sidste behandling; for at definere en CRe, bør BM-prøve være normocellulær for alder, <30 % af cellerne er PBL og lymfoide knuder fraværende. CRi: CRe men vedvarende anæmi/trombocytopeni/neutropeni uden relation til CLL, men relateret til lægemiddeltoksicitet.

Procentdel af deltagere med BOR af PR, SD og PD når som helst under studiet i CLL-deltagere i henhold til IWCLL 2008-retningslinjer

Gruppe A: a)Dec LN-størrelse med ≥50% enten i SPD på 6 LN eller største diameter af ELN detekteret BT, b)Rød i BT-forstørrelse af lever, c)Rød i BT-forstørrelse af milt, d)Dec. i PBL ≥50 % fra baseline, e)A 50 % rød i BM-infiltrat eller B-lymfoide knuder i BM og f)Ingen Inc i nogen LN og ingen ny ELN. Gruppe B: a) Plt count=100.000/µL eller Inc på ≥ 50 % over baseline, b) Hb >11 g/dL eller ≥ 50 % Inc over baseline, c) Neu > 1500/µL eller > 50 % Inc over baseline . PR anses for at være opnået, hvis 2 af gruppe A-kriterier og 1 af gruppe B-kriterier var opfyldt i ≥2 måneder. PD er defineret som LD (tilsynekomst af ny læsion [ELN], SM, HM eller andre organinfiltrater) eller Inc. med ≥50 % i største bestemt diameter af et tidligere sted eller Inc. i tidligere bemærket forstørrelse af lever/milt med ≥50 % eller ny forekomst af HM/SM eller en Inc i antal PBL ≥50% eller transformation til en mere aggressiv histologi eller forekomst af cytopeni, der kan tilskrives CLL. SD er defineret som mindre end en PR, men er ikke PD.

Antal deltagere med positive humane anti-humane antistoffer (HAHA)

Til påvisning af HAHA blev serumprøver indledningsvis analyseret ved hjælp af en valideret enzymkoblet immunosorbent-assay (ELISA)-metode (screeningsassay, niveau 1). Den nedre grænse for kvantificering (LLOQ) i ufortyndet serum var 18,4 nanogram pr. milliliter (ng/ml). Præcisionen varierede fra 4,85 procent (%) til 16,0%. I serumprøver fundet positive, blev tilstedeværelsen af ​​specifikke anti-obinutuzumab-antistoffer bekræftet eller udelukket ved anvendelse af den samme ELISA-metode med et passende immunkonkurrencetrin (tilsætning af overskydende obinutuzumab, bekræftelsesanalyse, niveau 2). Prøver blev bekræftet som indeholdende specifikke anti-obinutuzumab-antistoffer, hvis der var en signalreduktion på ≥85,7 % i nærvær af obinutuzumab.

Antal deltagere med positive humane anti-kimære antistoffer (HACA)

Serumkoncentrationer af HACA mod rituximab blev bestemt ved ELISA. LLOQ i ufortyndet serum var 5,00 relative enheder pr. milliliter (RU/ml). Præcisionen og nøjagtigheden af ​​assayet, som bestemt ud fra analysen af ​​kvalitetskontrolprøver, var tilfredsstillende gennem hele undersøgelsen; præcision varierede fra 6,4% til 13,6% og nøjagtighed varierede fra 88,2% til 94,8%.

Antal deltagere med B-celleudtømning eller gendannelse

Depletion er defineret som cluster of differentiation (CD) 19+ B-celleantal <0,07 x10^9/L. Recovery er defineret som CD19+ B-celle lig med eller større end 0,07 x 10^9/L.

Varighed af udtømning af CD19+ B-celle

Depletion er defineret som CD19+ B-celleantal < 0,07 x 10^9/L. Varigheden af ​​depletering er defineret som antallet af dage mellem første vurdering af B-celle-depletering og den første vurdering, hvor CD19+-celletallet vendte tilbage til mindst udtømningsniveauet fra baseline og ikke efterfulgt af yderligere B-celle-depletering. Hvis deltageren ikke vendte tilbage til over udtømningsniveauet, er afskæringen på tidspunktet for sidste vurdering.

Tid til gendannelse af CD19+ B-celle

Gendannelse er defineret som CD19+ B-celle lig med eller større end 0,07 x 10^9/L. Tid til restitution er defineret som tid mellem begyndelsen af ​​depletering og den første værdi efter endt behandling, der er lig med eller over 0,07x10^9/L og ikke udelukkende efterfulgt af kun udtømte værdier. Hvis deltageren ikke vendte tilbage til over restitutionsniveauet, skal du indstille til Null.