Az obinutuzumab vizsgálata CD20+ rosszindulatú betegségben szenvedő kínai résztvevők körében

Kísérleti: CLL: 1000 mg obinutuzumab

A krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő résztvevők 1000 milligramm (mg) obinutuzumabot kapnak intravénás (IV) infúzió formájában, minden 21 napos ciklus 1. napján, maximum 8 ciklusban. Az 1. ciklusban az első infúziót az 1. napon két napon keresztül kell beadni: az 1. és a 2. napon. További obinutuzumab adagokat kell beadni az 1. ciklus 8. és 15. napján.

Drog: Obinuzumab

Több adag obinutuzumab.

Más nevek:

• RO5072759
• GA101

Kísérleti: DLBCL: 1000 mg obinutuzumab

A diffúz nagy B-sejtes limfómában (DLBCL) szenvedő résztvevők 1000 mg obinutuzumabot kapnak IV infúzió formájában, minden 21 napos ciklus 1. napján, maximum 8 cikluson keresztül. Az obinutuzumab további adagjai az 1. ciklus 8. és 15. napján kerülnek beadásra.

Drog: Obinuzumab

Több adag obinutuzumab.

Más nevek:

• RO5072759
• GA101

Kísérleti: FL: 1000 mg obinutuzumab

A follikuláris limfómában (FL) szenvedő résztvevők 1000 mg obinutuzumabot kapnak IV infúzió formájában, minden 21 napos ciklus 1. napján, maximum 8 cikluson keresztül. Az obinutuzumab további adagjai az 1. ciklus 8. és 15. napján kerülnek beadásra.

Drog: Obinuzumab

Több adag obinutuzumab.

Más nevek:

• RO5072759
• GA101

Az obinutuzumab szérumkoncentrációs idő görbéje alatti terület nullától a 7. napig (AUC0-7) az 1. napon, 1. ciklus

A DLBCL és az FL a non-Hodgkin-limfóma (NHL) altípusai, és e két csoport időkeretét az NHL alatt mutatták be. A CLL esetében a farmakokinetikai (PK) paraméterek az 1. ciklus 1. napi és 2. napi adagolásából származtak, az osztott adagolás miatt.

Az obinutuzumab maximális megfigyelt szérumkoncentrációja (Cmax) az 1. napon, 1. ciklus

A DLBCL és az FL az NHL altípusai, és e két csoport időkeretét az NHL alatt mutattuk be. A CLL esetében a PK paraméterek az 1. ciklus 1. napi és 2. napi adagolásából származtak, az osztott adagolás miatt.

A szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület az obinutuzumab 0-tól a 21. napig (AUC0-21) a 8. ciklusban

Az obinutuzumab Cmax-ja a 8. ciklusban

Az obinutuzumab maximális megfigyelt szérumkoncentrációjához (Tmax) eltelt idő a 8. ciklusban

Látszólagos terminál felezési idő (t1/2)

A felezési idő az az idő, amely alatt a vizsgált gyógyszer szérumkoncentrációja a felére csökken (Dec).

Az obinutuzumab eloszlási mennyisége egyensúlyi állapotban (Vss) a 8. ciklusban

A Vss tükrözi a tényleges vér- és szövettérfogatot, amelybe a gyógyszer eloszlik, és a gyógyszer relatív kötődését a fehérjékhez ezekben a terekben.

Az obinutuzumab teljes szisztémás clearance-e egyensúlyi állapotban (CLss) a 8. ciklusban

A gyógyszer kiürülése annak a sebességnek a mértéke, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódik vagy eliminálódik.

Obinutuzumab minimális megfigyelt szérumkoncentrációja

Teljes választ (CR), CR nem megerősített (CRu) résztvevők százalékos aránya a kezelés végén (1 hónappal a 8. ciklus után) az NHL-résztvevők között (DLBCL és FL résztvevők) Cheson 1999-es kritériumonként

CR: 1) A betegség klinikai és radiográfiai bizonyítékainak eltűnése, a kapcsolódó tünetek és a biokémiai rendellenességek normalizálódása, egyértelműen az NHL-hez rendelhető ] legnagyobb keresztirányú átmérőjükben [GTD] a terápia előtt (>) 1,5 cm-nél nagyobb LN esetén [BT]). Az 1,1-1,5 cm-es LN a GTD BT-ben ≤1 cm-re csökkent a GTD AT-ben, vagy a GTD szorzatainak (SPD) összegében >75%-ra, 3) A megnagyobbodott lép mérete visszaesett és nem tapintható, 4) Makroszkópos csomók hiánya, 5) Megnagyobbodott szervek mérete csökkent, és 6) Ha a csontvelő (BM) érintett, az infiltrátumot ismételt BM aspirációval és biopsziával meg kell tisztítani. A CRu azokat a résztvevőket tartalmazza, akik megfeleltek az 1. és 3. CR-kritériumnak, de legalább egy vagy több a következő jellemzőkkel rendelkeznek: a) 1,5 cm-nél nagyobb maradék LN tömeg a GTD-ben, amely több mint 75%-kal visszaesett az SPD-ben, és b) meghatározatlan testtömeg (növekedett [Inc] aggregátumok száma vagy mérete).

Részleges válaszreakcióval (PR), stabil betegséggel (SD) és progresszív betegséggel (PD) rendelkező résztvevők százalékos aránya a kezelés végén (1 hónappal a 8. ciklus után) az NHL résztvevői között (DLBCL és FL résztvevők) Cheson 1999-es kritériumokonként

PR: 1) A 6 legnagyobb domináns csomópont/csomótömeg SPD-jének ≥50%-os csökkenése. Ezeket a csomópontokat vagy tömegeket a következő jellemzők szerint választották ki: a) egyértelműen mérhetőek ≥2 merőleges dimenzióban, b) a test lehető legkülönbözőbb régióiból, és c) tartalmazták a betegség mediastinális és retroperitoneális területeit. 2) Nincs más csomópontok (máj/lép) méretének növekedése. 3) A lép- és májcsomók ≥50%-kal visszafejlődtek SPD-ben. 4) A lép- és májcsomók kivételével a többi szerv érintettsége értékelhető és nem mérhető betegségnek minősült. 5) A testtömeg-felmérés irreleváns a PR meghatározásához, mivel az értékelhető volt, és nem mérhető; azonban, ha pozitív, a sejttípust megadtuk. 6) Nincsenek új betegségek. A PD a következőket követeli meg: 1) ≥50%-os növekedés a mélyponthoz képest bármely korábban azonosított abnormális csomópont SPD-jében PR-k vagy nem reagálók esetén. 2) Bármilyen új elváltozás megjelenése a terápia alatt vagy végén. Az SD kevesebb, mint egy PR, de nem PD.

Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a legjobb általános válasz (BOR) CR, CRu volt a tanulás során bármikor NHL-résztvevők (DLBCL- és FL-résztvevők) Cheson 1999-es kritériumok alapján

CR: 1) A betegség klinikai és radiográfiai bizonyítékainak eltűnése, a kapcsolódó tünetek és a biokémiai rendellenességek normalizálódása, határozottan az NHL-hez rendelhető ). Az 1,1-1,5 cm-es LN a GTD BT-ben ≤1 cm-re csökkent GTD AT-ben, vagy >75%-ra a GTD SPD-jében, 3) A megnagyobbodott lép mérete visszaesett és nem tapintható, 4) Makroszkópikus csomók hiánya szervek, 5) A megnagyobbodott szervek mérete csökkent, és 6) Ha a BM érintett, az infiltrátumot ismételt BM aspirációval és biopsziával meg kell tisztítani. A CRu-ba azok a résztvevők kerültek, akik megfeleltek az 1. és 3. CR-kritériumnak, de az alábbi jellemzők közül 1 vagy többel rendelkeznek: a) 1,5 cm-nél nagyobb maradék LN tömeg a GTD-ben, amely több mint 75%-kal visszafejlődött az SPD-ben, b) Határozatlan BM ( megnövekedett aggregátumok száma vagy mérete).

A PR, SD és PD BOR-val rendelkező résztvevők százalékos aránya a tanulás során bármikor NHL-résztvevőknél (DLBCL- és FL-résztvevők) Cheson 1999-es kritériumok szerint

PR: 1) A 6 legnagyobb domináns csomópont/csomótömeg SPD-jének ≥50%-os csökkenése. Ezeket a csomópontokat vagy tömegeket a következő jellemzők szerint választották ki: a) egyértelműen mérhetőek ≥2 merőleges dimenzióban, b) a test lehető legkülönbözőbb régióiból, és c) tartalmazták a betegség mediastinális és retroperitoneális területeit. 2) Nincs más csomópontok (máj/lép) méretének növekedése. 3) A lép- és májcsomók ≥50%-kal visszafejlődtek SPD-ben. 4) A lép- és májcsomók kivételével a többi szerv érintettsége értékelhető és nem mérhető betegségnek minősült. 5) A testtömeg-felmérés irreleváns a PR meghatározásához, mivel az értékelhető volt, és nem mérhető; azonban, ha pozitív, a sejttípust megadtuk. 6) Nincsenek új betegségek. A PD a következőket követeli meg: 1) ≥50%-os növekedés a mélyponthoz képest bármely korábban azonosított abnormális csomópont SPD-jében PR-k vagy nem reagálók esetén. 2) Bármilyen új elváltozás megjelenése a terápia alatt vagy végén. Az SD kevesebb, mint egy PR, de nem PD.

A teljes remisszióban (CRe) és a nem teljes BM felépülésben (CRi) szenvedő résztvevők százalékos aránya a kezelés végén (1 hónappal a 8. ciklus után) a CLL-ben résztvevők körében a krónikus limfocitás leukémiával foglalkozó nemzetközi munkaértekezlet (IWCLL) 2008. évi irányelvei szerint

A CRe a következő kritériumokat követelte meg, legalább 2 hónappal a terápia befejezése után: a) a perifériás vér limfocitái (PBL) kevesebb, mint (<) 4 x 10^9/l, b) fizikális vizsgálat alapján szignifikáns lymphadenopathia (LD) hiánya ( PE), c) Nincs hepatomegalia/splenomegalia (HM/SM) PE által, d) Alkotmányos tünetek hiánya és e) A vérkép a következő értékek felett van (i. A neutrofilek [Neu] >1,5 x 10^9/l, exogén növekedési faktorok [EGF] alkalmazása nélkül, ii. Vérlemezkék (Plt) >100 x 10^9/l EGF nélkül, és iii. Hemoglobin (Hb) >11,0 g/dL vérátömlesztés vagy eritropoetin szükségessége nélkül), és d) Miután a klinikai és laboratóriumi jelentések kimutatták a CRe-t, az utolsó kezelés után legalább 2 hónappal BM-leszívást és biopsziát végeztek; a CRe meghatározásához a BM mintának az életkornak megfelelő normocellulárisnak kell lennie, a sejtek <30%-a PBL, és hiányoznak a limfoid csomók. CRi: CRe, de tartós anaemia/thrombocytopenia/neutropenia, amely nem kapcsolódik a CLL-hez, de összefügg a gyógyszertoxicitással.

A PR-vel, SD-vel és PD-vel rendelkező résztvevők százalékos aránya a kezelés végén (1 hónappal a 8. ciklus után) a CLL-ben résztvevők körében az IWCLL 2008 irányelvei szerint

A csoport: a) Csökkentett LN méret ≥50%-kal akár 6 LN-es SPD-ben, akár a megnagyobbodott LN legnagyobb átmérőjében (ELN) észlelt BT, b) csökkent (piros) a BT-ben a máj megnagyobbodása, c) vörös a BT-ben a lép megnagyobbodása , d) PBL-ben ≥50%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest, e) 50%-os vörös a BM infiltrátumban vagy B-limfoid csomókban BM-ben és f) Nincs Inc. egyik LN-ben és nincs új ELN. B csoport: a) Plt-szám=100 000/µL vagy Inc. ≥50%-kal az alapvonalhoz képest, b) Hb >11 g/dl vagy ≥50% Inc. az alapvonalhoz képest, c) Neu > 1500/µL vagy > 50% Inc. az alapvonalhoz képest . A PR akkor tekinthető teljesítettnek, ha az A csoport kritériumai közül 2 és a B csoport kritériumai közül 1 teljesült ≥2 hónapig. A PD meghatározása: LD (új elváltozás [ELN], SM, HM vagy más szervi beszűrődések megjelenése) vagy Inc. ≥50%-kal bármely korábbi hely legnagyobb meghatározott átmérőjénél, vagy Inc. a korábban észlelt máj/lép ≥50%-os megnagyobbodása. vagy a HM/SM vagy egy Inc új megjelenése a PBL számában ≥50%, vagy agresszívebb szövettani átalakulás vagy a CLL-nek tulajdonítható citopénia előfordulása. Az SD kisebb, mint PR, de nem PD.

A CRe, CRi BOR-val rendelkező résztvevők százalékos aránya a tanulmány során bármikor a CLL résztvevők körében az IWCLL 2008 irányelvei szerint

A CRe a következő kritériumokat követelte, amint azt értékelték, legalább 2 hónappal a terápia befejezése után: a) PBL <4 x 10^9/L, b) Jelentős LD hiánya PE által, c) Nincs HM/SM PE esetén, d) alkotmányos tünetek és e) A vérkép a következő értékek felett van (i. Neu > 1,5 x 10^9/L EGF nélkül, ii. Plt > 100 x 10^9/L EGF nélkül, és iii. Hb > 11,0 g/dL vérátömlesztés vagy EGF szükségessége nélkül, és d) Amint a klinikai és laboratóriumi jelentések kimutatták a CRe-t, az utolsó kezelés után legalább 2 hónappal BM-leszívást és biopsziát végeztek; a CRe meghatározásához a BM mintának az életkornak megfelelő normocellulárisnak kell lennie, a sejtek <30%-a PBL, és hiányoznak a limfoid csomók. CRi: CRe, de tartós anaemia/thrombocytopenia/neutropenia, amely nem kapcsolódik a CLL-hez, de összefügg a gyógyszertoxicitással.

A PR, SD és PD BOR-val rendelkező résztvevők százalékos aránya a tanulmány során bármikor a CLL résztvevők körében az IWCLL 2008 irányelvei szerint

A csoport: a) Csökkenő LN méret ≥50%-kal akár 6 LN-es SPD-ben, akár az ELN legnagyobb átmérőjében kimutatott BT, b)vörös a BT-ben a máj megnagyobbodása, c)piros a BT-ben a lép megnagyobbodása, d)csökkent a PBL-ben ≥50% a kiindulási értékhez képest, e) 50% vörös a BM infiltrátumban vagy B-limfoid csomók BM-ben és f) Nincs Inc. egyetlen LN-ben és nincs új ELN. B csoport: a) Plt-szám=100 000/µL vagy Inc. ≥50%-kal az alapvonalhoz képest, b) Hb >11 g/dl vagy ≥50% Inc. az alapvonalhoz képest, c) Neu > 1500/µL vagy > 50% Inc. az alapvonalhoz képest . A PR akkor tekinthető teljesítettnek, ha az A csoport kritériumai közül 2 és a B csoport kritériumai közül 1 teljesült ≥2 hónapig. A PD meghatározása: LD (új elváltozás [ELN], SM, HM vagy más szervi beszűrődések megjelenése) vagy Inc. ≥50%-kal bármely korábbi hely legnagyobb meghatározott átmérőjénél, vagy Inc. a korábban észlelt máj/lép ≥50%-os megnagyobbodása. vagy a HM/SM vagy egy Inc új megjelenése a PBL számában ≥50%, vagy agresszívebb szövettani átalakulás vagy a CLL-nek tulajdonítható citopénia előfordulása. Az SD kisebb, mint PR, de nem PD.

Pozitív humán anti-humán antitestekkel (HAHA) rendelkező résztvevők száma

A HAHA kimutatására a szérummintákat kezdetben validált enzimhez kötött immunszorbens vizsgálati (ELISA) módszerrel elemezték (szűrővizsgálat, 1. szint). A mennyiségi meghatározás alsó határa (LLOQ) hígítatlan szérumban 18,4 nanogramm per milliliter (ng/ml) volt. A pontosság 4,85 százalék (%) és 16,0 százalék között változott. A pozitívnak talált szérummintákban a specifikus anti-obinutuzumab antitestek jelenlétét ugyanazzal az ELISA-módszerrel igazolták vagy zárták ki, megfelelő immunkompetíciós lépéssel (obinutuzumab felesleg hozzáadása, megerősítési vizsgálat, 2. szint). Megerősítették, hogy a minták specifikus anti-obinutuzumab antitesteket tartalmaznak, ha obinutuzumab jelenlétében ≥85,7%-os jelcsökkenés volt megfigyelhető.

Pozitív humán kiméraellenes antitestekkel (HACA) rendelkező résztvevők száma

A rituximab elleni HACA szérumkoncentrációit ELISA-val határoztuk meg. Az LLOQ hígítatlan szérumban 5,00 relatív egység milliliterenként (RU/ml) volt. A vizsgálat pontossága és pontossága a minőség-ellenőrzési minták elemzése alapján kielégítő volt a vizsgálat során; A pontosság 6,4% és 13,6% között, a pontosság pedig 88,2% és 94,8% között volt.

B-sejt kimerüléssel vagy felépüléssel rendelkező résztvevők száma

A kimerülés a differenciálódás klasztere (CD) 19+ B-sejtszám <0,07 x 10^9/L. A felépülés akkor definiálható, ha a CD19+ B-sejt 0,07 x 10^9/l vagy annál nagyobb.

A CD19+ B-sejt kimerülésének időtartama

A kimerülést úgy határozzuk meg, hogy a CD19+ B-sejtszám < 0,07 x 10^9/l. A kimerülés időtartamát a B-sejt-kiürülés első értékelése és az első értékelés közötti napok számaként határozzuk meg, amikor a CD19+-sejtszám visszatért legalább a kimerülési szintre az alapvonalhoz képest, és nem követi további B-sejt-kiürülés. Ha a résztvevő nem tért vissza a kimerülési szint fölé, akkor a határérték az utolsó értékelés időpontja.

A CD19+ B-sejt helyreállításának ideje

A helyreállítás a 0,07 x 10^9/l vagy annál nagyobb CD19+ B-sejtet jelenti. A felépülésig eltelt idő a kimerülés kezdete és a kezelés befejezését követő első érték között eltelt idő, amely egyenlő vagy meghaladja a 0,07x10^9/l értéket, és nem kizárólag a kimerült értékek követik. Ha a résztvevő nem tért vissza a helyreállítási szint fölé, állítsa Null értékre.