Obinutuzumab 在患有 CD20+ 恶性疾病的中国参与者中的研究

实验性的：CLL：1000 毫克 Obinutuzumab

患有慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的参与者将在每个 21 天周期的第 1 天接受 1000 毫克 (mg) obinutuzumab 作为静脉内 (IV) 输注，最多 8 个周期。 第 1 周期第 1 天的第一次输注将在两天内进行：第 1 天和第 2 天。额外剂量的 obinutuzumab 将在第 1 周期第 8 天和第 15 天给药。

药品：奥比妥珠单抗

多剂量的 obinutuzumab。

其他名称：

• RO5072759
• GA101

实验性的：DLBCL：1000 毫克 Obinutuzumab

患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的参与者将在每个 21 天周期的第 1 天接受 1000 mg obinutuzumab 作为静脉输注，最多 8 个周期。 将在第 1 周期第 8 天和第 15 天给予额外剂量的 obinutuzumab。

药品：奥比妥珠单抗

多剂量的 obinutuzumab。

其他名称：

• RO5072759
• GA101

实验性的：FL：1000 毫克 Obinutuzumab

患有滤泡性淋巴瘤 (FL) 的参与者将在每个 21 天周期的第 1 天接受 1000 mg obinutuzumab 作为静脉输注，最多 8 个周期。 将在第 1 周期第 8 天和第 15 天给予额外剂量的 obinutuzumab。

药品：奥比妥珠单抗

多剂量的 obinutuzumab。

其他名称：

• RO5072759
• GA101

第 1 周期 Obinutuzumab 从零到第 7 天的血清浓度时间曲线下面积 (AUC0-7)

DLBCL 和 FL 是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的亚型，这 2 组的时间范围在 NHL 下给出。 对于 CLL，由于分次给药，药代动力学 (PK) 参数来自第 1 周期第 1 天和第 2 天给药。

第 1 周期第 1 天观察到的 Obinutuzumab 最大血清浓度 (Cmax)

DLBCL 和 FL 是 NHL 的亚型，这 2 组的时间范围在 NHL 下给出。 对于 CLL，由于分次给药，PK 参数来自第 1 周期第 1 天和第 2 天给药。

第 8 周期 Obinutuzumab 从 0 到第 21 天 (AUC0-21) 的血清浓度与时间曲线下的面积

Obinutuzumab 在第 8 周期的 Cmax

Obinutuzumab 在第 8 周期达到最大观察血清浓度 (Tmax) 的时间

表观终末半衰期 (t1/2)

半衰期是研究药物的血清浓度减少一半 (Dec) 所测量的时间。

Obinutuzumab 在第 8 周期的稳态分布容积 (Vss)

Vss 反映了药物分布到其中的实际血液和组织体积以及药物与这些空间中蛋白质的相对结合。

Obinutuzumab 在第 8 周期的稳态总全身清除率 (CLss)

药物清除率是药物被正常生物过程代谢或消除的速率的量度。

Obinutuzumab 的最低观察血清浓度

根据 Cheson 1999 标准，NHL 参与者（DLBCL 和 FL 参与者）在治疗结束时（第 8 周期后 1 个月）完全缓解 (CR)、CR 未确认 (CRu) 的参与者百分比

CR：1) 疾病的临床和影像学证据消失，相关症状和生化异常正常化明确归因于 NHL，2) 淋巴结 (LN) 和淋巴结肿块在治疗 (AT) 后退化至正常大小（≤1.5 厘米 [cm ] 治疗前 LN 的最大横向直径 [GTD] 大于 (>) 1.5 cm [BT])。 GTD BT 中为 1.1 至 1.5 cm 的 LN 在 GTD AT 中降至 ≤ 1 cm，或 GTD 乘积总和 (SPD) 中的 >75%，3) 肿大的脾脏体积缩小且不可触及，4)没有肉眼可见的结节，5) 扩大的器官尺寸减小，以及 6) 如果涉及骨髓 (BM)，则必须在重复 BM 抽吸和活检时清除浸润。 CRu 包括符合 CR 标准 1 和 3，但具有以下 1 个或多个特征的参与者：a) GTD 中残留的 LN 质量 > 1.5 cm，其 SPD 消退超过 75%，以及 b) 不确定的 BM （增加 [Inc] 聚合体的数量或大小）。

根据 Cheson 1999 标准，NHL 参与者（DLBCL 和 FL 参与者）在治疗结束时（第 8 周期后 1 个月）部分反应 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) 的参与者百分比

PR：1) 6 个最大的主要淋巴结/淋巴结肿块的 SPD 下降≥50%。 根据以下特征选择这些淋巴结或肿块：a) 在 ≥ 2 个垂直维度上可清楚地测量，b) 来自身体尽可能不同的区域，以及 c) 包括纵隔和腹膜后区域的疾病。 2) 其他节点（肝/脾）的大小没有增加。 3) SPD 中脾脏和肝结节消退≥50%。 4) 除脾脏和肝结节外，其他器官的受累被认为是可评估和不可测量的疾病。 5) BM 评估与 PR 的确定无关，因为它是可评估且不可测量的疾病；但是，如果为阳性，则指定了细胞类型。 6) 无新的发病部位。 PD 要求如下：1) 对于 PR 或无反应者，任何先前确定的异常节点的 SPD 的最低点增加 ≥ 50%。 2) 治疗期间或治疗结束时出现任何新病变。 SD 定义为小于 PR 但不是 PD。

根据 Cheson 1999 标准，在 NHL 参与者（DLBCL 和 FL 参与者）研究期间的任何时间，具有 CR、CRu 最佳总体反应 (BOR) 的参与者百分比

CR：1) 疾病的临床和影像学证据消失，相关症状和生化异常正常化明确归因于 NHL，2) LN 和淋巴结肿块在其 GTD 中退化至正常大小 AT（≤1.5 cm] 对于 LN >1.5 cm BT ). GTD BT 中为 1.1 至 1.5 cm 的 LN 在 GTD AT 中降至≤1 cm，或在 GTD 的 SPD 中降至 >75%，3) 肿大的脾脏体积缩小且不可触及，4) 任何部位都没有肉眼可见的结节器官，5) 扩大的器官尺寸减小，以及 6) 如果 BM 受累，浸润必须在重复 BM 抽吸和活检时清除。 CRu 包括满足 CR 标准 1 和 3，但具有以下 1 个或多个特征的参与者：a) GTD 中残留的 LN 质量 > 1.5 cm，其 SPD 消退超过 75%，b) 不确定的 BM（聚集体的数量或大小增加）。

根据 Cheson 1999 标准，在 NHL 参与者（DLBCL 和 FL 参与者）的研究期间随时出现 PR、SD 和 PD 的参与者百分比

PR：1) 6 个最大的主要淋巴结/淋巴结肿块的 SPD 下降≥50%。 根据以下特征选择这些淋巴结或肿块：a) 在 ≥ 2 个垂直维度上可清楚地测量，b) 来自身体尽可能不同的区域，以及 c) 包括纵隔和腹膜后区域的疾病。 2) 其他节点（肝/脾）的大小没有增加。 3) SPD 中脾脏和肝结节消退≥50%。 4) 除脾脏和肝结节外，其他器官的受累被认为是可评估和不可测量的疾病。 5) BM 评估与 PR 的确定无关，因为它是可评估且不可测量的疾病；但是，如果为阳性，则指定了细胞类型。 6) 无新的发病部位。 PD 要求如下：1) 对于 PR 或无反应者，任何先前确定的异常节点的 SPD 的最低点增加 ≥ 50%。 2) 治疗期间或治疗结束时出现任何新病变。 SD 定义为小于 PR 但不是 PD。

根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 2008 指南，CLL 参与者在治疗结束时（第 8 周期后 1 个月）完全缓解 (CRe)、CRe 与不完全 BM 恢复 (CRi) 的参与者百分比

CRe 需要以下评估标准，至少在完成治疗后 2 个月：a) 外周血淋巴细胞 (PBL) 小于 (<) 4 x 10^9/L，b) 体格检查无显着淋巴结肿大 (LD) ( PE)、c) PE 无肝肿大/脾肿大 (HM/SM)、d) 无全身症状和 e) 血细胞计数高于以下值 (i. 中性粒细胞 [Neu] >1.5 x 10^9/L，无需外源性生长因子 [EGF]，ii。 血小板 (Plt) >100 x 10^9/L，无需 EGF，以及 iii。 血红蛋白 (Hb) >11.0 g/dL，无需输血或需要促红细胞生成素），以及 d) 一旦临床和实验室报告显示 CRe，在最后一次治疗后至少 2 个月进行 BM 抽吸和活检；为定义 CRe，BM 样本应为年龄正常细胞，<30% 的细胞为 PBL 且无淋巴结节。 CRi：CRe，但持续性贫血/血小板减少/中性粒细胞减少与 CLL 无关，但与药物毒性有关。

根据 IWCLL 2008 指南，CLL 参与者在治疗结束时（第 8 周期后 1 个月）出现 PR、SD 和 PD 的参与者百分比

A 组：a) 在 6 个 LN 的 SPD 或检测到 BT 的扩大 LN (ELN) 的最大直径中，Dec LN 大小≥50%，b) 肝脏 BT 肿大减少（红色），c) 脾脏 BT 肿大为红色, d) PBL 从基线下降 ≥ 50%，e) BM 浸润中有 50% 的红色或 BM 中的 B 淋巴结节和 f) 任何 LN 中没有 Inc，也没有新的 ELN。 B 组：a) Plt 计数=100,000/µL 或 Inc 超过基线 ≥50%，b)Hb >11 g/dL 或超过基线 ≥50% Inc，c)Neu > 1500/µL 或超过基线 50% Inc . 如果满足 A 组标准中的 2 条和 B 组标准中的 1 条≥2 个月，则视为实现 PR。 PD 定义为 LD（出现新病灶 [ELN]、SM、HM 或其他器官浸润）或任何先前部位的最大确定直径增加 ≥ 50% 或之前注意到的肝/脾肿大增加 ≥ 50% PBL 数量≥50% 的 HM/SM 或 Inc 的新出现，或转化为更具侵袭性的组织学或发生归因于 CLL 的血细胞减少。 SD 被定义为小于 PR 但不是 PD。

根据 IWCLL 2008 指南，在 CLL 参与者的研究期间任何时候具有 CRe、CRi BOR 的参与者百分比

CRe 需要以下评估标准，从完成治疗起至少 2 个月：a) PBL <4 x 10^9/L，b) PE 没有显着的 LD，c) PE 没有 HM/SM，d) 没有全身症状和 e) 血液计数高于以下值 (i. Neu >1.5 x 10^9/L，无需 EGF，ii。 Plt >100 x 10^9/L，无需 EGF，和 iii。 Hb >11.0 g/dL，无需输血或需要 EGF，并且 d) 一旦临床和实验室报告显示 CRe，在最后一次治疗后至少 2 个月进行 BM 抽吸和活检；为定义 CRe，BM 样本应为年龄正常细胞，<30% 的细胞为 PBL 且无淋巴结节。 CRi：CRe，但持续性贫血/血小板减少/中性粒细胞减少与 CLL 无关，但与药物毒性有关。

根据 IWCLL 2008 指南，在 CLL 参与者的研究期间任何时候 BOR 为 PR、SD 和 PD 的参与者百分比

A 组：a) 在 6 个 LN 的 SPD 或 ELN 的最大直径中检测到 BT 的 Dec LN 大小≥50%，b) 肝脏 BT 增大为红色，c) 脾脏 BT 增大为红色，d) PBL 中的 Dec与基线相比≥50%，e) BM 浸润中有 50% 红色或 BM 中有 B 淋巴结节，f) 任何 LN 中均无 Inc，也无新的 ELN。 B 组：a) Plt 计数=100,000/µL 或 Inc 超过基线 ≥50%，b)Hb >11 g/dL 或超过基线 ≥50% Inc，c)Neu > 1500/µL 或超过基线 50% Inc . 如果满足 A 组标准中的 2 条和 B 组标准中的 1 条≥2 个月，则视为实现 PR。 PD 定义为 LD（出现新病灶 [ELN]、SM、HM 或其他器官浸润）或任何先前部位的最大确定直径增加 ≥ 50% 或之前注意到的肝/脾肿大增加 ≥ 50% PBL 数量≥50% 的 HM/SM 或 Inc 的新出现，或转化为更具侵袭性的组织学或发生归因于 CLL 的血细胞减少。 SD 被定义为小于 PR 但不是 PD。

人类抗人类抗体（HAHA）呈阳性的参与者人数

为了检测 HAHA，最初使用经过验证的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 方法（筛选测定，第 1 层）分析血清样本。 未稀释血清的定量下限 (LLOQ) 为 18.4 毫微克/毫升 (ng/mL)。 精度范围为 4.85% (%) 至 16.0%。 在发现阳性的血清样品中，使用相同的 ELISA 方法和适当的免疫竞争步骤（添加过量的 obinutuzumab，确认测定，第 2 层）确认或排除特异性抗 obinutuzumab 抗体的存在。 如果存在 obinutuzumab 时信号减少≥85.7%，则样品被确认为含有特异性抗 obinutuzumab 抗体。

人类抗嵌合抗体 (HACA) 阳性的参与者人数

抗利妥昔单抗的 HACA 血清浓度通过 ELISA 测定。 未稀释血清中的 LLOQ 为 5.00 相对单位每毫升 (RU/mL)。 根据质量控制样品的分析确定的测定精度和准确性在整个研究过程中令人满意；精密度范围为 6.4% 至 13.6%，准确度范围为 88.2% 至 94.8%。

B 细胞耗竭或恢复的参与者人数

耗尽定义为分化簇 (CD) 19+ B 细胞计数 <0.07 x10^9/L。恢复定义为 CD19+ B 细胞等于或大于 0.07 x 10^9/L。

CD19+ B 细胞耗竭的持续时间

耗竭定义为 CD19+ B 细胞计数 < 0.07 x 10^9/L。 耗尽持续时间定义为第一次评估 B 细胞耗尽与第一次评估之间的天数，其中 CD19+ 细胞计数从基线至少恢复到耗尽水平并且之后没有任何进一步的 B 细胞耗尽。 如果参与者没有恢复到高于消耗水平，则截止时间为上次评估时。

CD19+ B 细胞的恢复时间

恢复定义为 CD19+ B 细胞等于或大于 0.07 x 10^9/L。 恢复时间定义为耗尽开始与治疗结束后第一个值之间的时间，该值等于或高于 0.07x10^9/L，并且不完全仅跟随耗尽值。 如果参与者没有返回到高于恢复水平，则设置为 Null。