Eine Studie zu Obinutuzumab bei chinesischen Teilnehmern mit maligner CD20+-Erkrankung

Experimental: CLL: 1000 mg Obinutuzumab

Teilnehmer mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) erhalten 1000 Milligramm (mg) Obinutuzumab als intravenöse (IV) Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus für maximal 8 Zyklen. Die erste Infusion an Tag 1 von Zyklus 1 wird über zwei Tage verabreicht: Tag 1 und Tag 2. Zusätzliche Dosen von Obinutuzumab werden an Tag 8 und Tag 15 von Zyklus 1 verabreicht.

Arzneimittel: Obinutuzumab

Mehrere Dosen Obinutuzumab.

Andere Namen:

• RO5072759
• GA101

Experimental: DLBCL: 1000 mg Obinutuzumab

Teilnehmer mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) erhalten 1000 mg Obinutuzumab als intravenöse Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus für maximal 8 Zyklen. Zusätzliche Dosen Obinutuzumab werden am 8. und 15. Tag des Zyklus 1 verabreicht.

Arzneimittel: Obinutuzumab

Mehrere Dosen Obinutuzumab.

Andere Namen:

• RO5072759
• GA101

Experimental: FL: 1000 mg Obinutuzumab

Teilnehmer mit follikulärem Lymphom (FL) erhalten 1000 mg Obinutuzumab als intravenöse Infusion am ersten Tag jedes 21-tägigen Zyklus für maximal 8 Zyklen. Zusätzliche Dosen Obinutuzumab werden am 8. und 15. Tag des Zyklus 1 verabreicht.

Arzneimittel: Obinutuzumab

Mehrere Dosen Obinutuzumab.

Andere Namen:

• RO5072759
• GA101

Fläche unter der Serumkonzentrationszeitkurve von Null bis Tag 7 (AUC0-7) von Obinutuzumab an Tag 1, Zyklus 1

DLBCL und FL sind Untertypen des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), und der Zeitrahmen für diese beiden Gruppen wurde unter NHL dargestellt. Bei CLL stammten die pharmakokinetischen (PK) Parameter aufgrund der geteilten Dosierung aus der Dosierung von Zyklus 1, Tag 1 und Tag 2.

Maximal beobachtete Serumkonzentration (Cmax) von Obinutuzumab am Tag 1, Zyklus 1

DLBCL und FL sind Untertypen von NHL und der Zeitrahmen für diese beiden Gruppen wurde unter NHL dargestellt. Bei CLL stammten die PK-Parameter aufgrund der geteilten Dosierung aus der Dosierung von Zyklus 1, Tag 1 und Tag 2.

Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis Tag 21 (AUC0-21) von Obinutuzumab in Zyklus 8

Cmax von Obinutuzumab bei Zyklus 8

Zeit bis zur maximalen beobachteten Serumkonzentration (Tmax) von Obinutuzumab in Zyklus 8

Scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2)

Die Halbwertszeit ist die gemessene Zeit, in der die Serumkonzentration des Studienmedikaments um die Hälfte abnimmt (Dez).

Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von Obinutuzumab in Zyklus 8

Vss spiegelt das tatsächliche Blut- und Gewebevolumen wider, in dem sich ein Arzneimittel verteilt, sowie die relative Bindung des Arzneimittels an Protein in diesen Räumen.

Gesamte systemische Clearance im Steady State (CLss) von Obinutuzumab in Zyklus 8

Die Clearance eines Arzneimittels ist ein Maß für die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel durch normale biologische Prozesse metabolisiert oder eliminiert wird.

Minimale beobachtete Serumkonzentration von Obinutuzumab

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständigem Ansprechen (CR), CR unbestätigt (CRu) am Ende der Behandlung (1 Monat nach Zyklus 8) bei NHL-Teilnehmern (DLBCL- und FL-Teilnehmer) gemäß Cheson 1999-Kriterien

CR: 1) Verschwinden der klinischen und radiologischen Anzeichen einer Erkrankung, damit verbundener Symptome und Normalisierung biochemischer Anomalien, die definitiv einem NHL zuzuordnen sind, 2) Lymphknoten (LN) und Knotenmassen sind nach der Therapie (AT) auf normale Größe zurückgegangen (≤ 1,5 Zentimeter [cm ] in ihrem größten Querdurchmesser [GTD] für LN größer als (>) 1,5 cm vor der Therapie [BT]). LN, die in ihrem GTD BT 1,1 bis 1,5 cm betrugen, verringerten sich auf ≤ 1 cm in GTD AT oder >75 % in der Summe der Produkte (SPD) der GTD, 3) Die vergrößerte Milz nahm an Größe ab und war nicht tastbar, 4) Fehlen makroskopischer Knötchen, 5) Vergrößerte Organe haben an Größe verloren und 6) Wenn das Knochenmark (BM) betroffen war, muss das Infiltrat durch wiederholte BM-Aspiration und Biopsie entfernt werden. Zu CRu gehörten die Teilnehmer, die die CR-Kriterien 1 und 3 erfüllten, jedoch eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufwiesen: a) eine verbleibende LN-Masse > 1,5 cm im GTD, die sich in ihrem SPD um mehr als 75 % zurückgebildet hat, und b) unbestimmter BM (erhöhte [Inc] Anzahl oder Größe der Aggregate).

Prozentsatz der Teilnehmer mit partiellem Ansprechen (PR), stabiler Erkrankung (SD) und fortschreitender Erkrankung (PD) am Ende der Behandlung (1 Monat nach Zyklus 8) bei NHL-Teilnehmern (DLBCL- und FL-Teilnehmer) gemäß Cheson 1999-Kriterien

PR: 1) ≥50 % Abnahme der SPD der 6 größten dominanten Knoten/Knotenmassen. Diese Knoten oder Massen wurden gemäß den folgenden Merkmalen ausgewählt: a) deutlich messbar in ≥2 senkrechten Dimensionen, b) aus möglichst unterschiedlichen Körperregionen und c) einschließlich mediastinaler und retroperitonealer Krankheitsbereiche. 2) Keine Vergrößerung anderer Knoten (Leber/Milz). 3) Milz- und Leberknötchen gingen bei SPD um ≥50 % zurück. 4) Mit Ausnahme von Milz- und Leberknötchen galt die Beteiligung anderer Organe als bewertbare und nicht als messbare Erkrankung. 5) Die BM-Bewertung ist für die Bestimmung einer PR irrelevant, da es sich um eine bewertbare und nicht messbare Krankheit handelt. Wenn jedoch positiv, wurde der Zelltyp angegeben. 6) Keine neuen Krankheitsherde. PD erfordert Folgendes: 1) ≥50 % Anstieg vom Nadir in der SPD jedes zuvor identifizierten abnormalen Knotens für PRs oder Nonresponder. 2) Auftreten neuer Läsionen während oder am Ende der Therapie. SD ist definiert als kleiner als PR, aber nicht als PD.

Prozentsatz der Teilnehmer mit der besten Gesamtreaktion (BOR) von CR, CRu zu jedem Zeitpunkt während des Studiums bei NHL-Teilnehmern (DLBCL- und FL-Teilnehmer) gemäß Cheson 1999-Kriterien

CR: 1) Verschwinden der klinischen und radiologischen Anzeichen einer Erkrankung, damit verbundener Symptome und Normalisierung biochemischer Anomalien, die eindeutig einem NHL zuzuordnen sind, 2) LN und Lymphknotenmassen gingen auf die normale Größe AT (≤ 1,5 cm) in ihrem GTD für LN > 1,5 cm BT zurück ). LN, die in ihrem GTD BT 1,1 bis 1,5 cm betrugen, verringerten sich auf ≤ 1 cm in GTD AT oder > 75 % in der SPD des GTD, 3) Die vergrößerte Milz nahm an Größe ab und war nicht tastbar, 4) Keine makroskopischen Knötchen Organe, 5) Vergrößerte Organe haben an Größe verloren und 6) Wenn der BM beteiligt war, muss das Infiltrat durch wiederholte BM-Aspiration und Biopsie entfernt werden. Zu CRu gehörten die Teilnehmer, die die CR-Kriterien 1 und 3 erfüllten, jedoch eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufwiesen: a) Eine verbleibende LN-Masse > 1,5 cm im GTD, die in ihrem SPD um mehr als 75 % zurückgegangen ist, b) Unbestimmter BM ( erhöhte Anzahl oder Größe von Aggregaten).

Prozentsatz der Teilnehmer mit BOR von PR, SD und PD zu jedem Zeitpunkt während des Studiums bei NHL-Teilnehmern (DLBCL- und FL-Teilnehmer) gemäß Cheson 1999-Kriterien

PR: 1) ≥50 % Abnahme der SPD der 6 größten dominanten Knoten/Knotenmassen. Diese Knoten oder Massen wurden gemäß den folgenden Merkmalen ausgewählt: a) deutlich messbar in ≥2 senkrechten Dimensionen, b) aus möglichst unterschiedlichen Körperregionen und c) einschließlich mediastinaler und retroperitonealer Krankheitsbereiche. 2) Keine Vergrößerung anderer Knoten (Leber/Milz). 3) Milz- und Leberknötchen gingen bei SPD um ≥50 % zurück. 4) Mit Ausnahme von Milz- und Leberknötchen galt die Beteiligung anderer Organe als bewertbare und nicht als messbare Erkrankung. 5) Die BM-Bewertung ist für die Bestimmung einer PR irrelevant, da es sich um eine bewertbare und nicht messbare Krankheit handelt. Wenn jedoch positiv, wurde der Zelltyp angegeben. 6) Keine neuen Krankheitsherde. PD erfordert Folgendes: 1) ≥50 % Anstieg vom Nadir in der SPD jedes zuvor identifizierten abnormalen Knotens für PRs oder Nonresponder. 2) Auftreten neuer Läsionen während oder am Ende der Therapie. SD ist definiert als kleiner als PR, aber nicht als PD.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission (CRe), CRe mit unvollständiger BM-Erholung (CRi) am Ende der Behandlung (1 Monat nach Zyklus 8) bei CLL-Teilnehmern gemäß den Richtlinien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008

CRe erforderte bei der Beurteilung mindestens 2 Monate nach Abschluss der Therapie die folgenden Kriterien: a) periphere Blutlymphozyten (PBL) weniger als (<) 4 x 10^9/l, b) Fehlen einer signifikanten Lymphadenopathie (LD) gemäß körperlicher Untersuchung ( PE), c) Keine Hepatomegalie/Splenomegalie (HM/SM) durch PE, d) Fehlen konstitutioneller Symptome und e) Blutwerte über den folgenden Werten (i. Neutrophile [Neu] >1,5 x 10^9/L ohne die Notwendigkeit exogener Wachstumsfaktoren [EGF], ii. Blutplättchen (Plt) >100 x 10^9/L ohne die Notwendigkeit von EGF und iii. Hämoglobin (Hb) > 11,0 g/dl ohne Bluttransfusion oder Bedarf an Erythropoetin) und d) Sobald klinische und Laborberichte CRe zeigten, wurde mindestens 2 Monate nach der letzten Behandlung eine BM-Aspiration und Biopsie durchgeführt; Um eine CRe zu definieren, sollte die BM-Probe für das Alter normozellulär sein, wobei <30 % der Zellen PBL sind und Lymphknoten fehlen. CRi: CRe, aber anhaltende Anämie/Thrombozytopenie/Neutropenie, die nicht mit CLL, aber mit Arzneimitteltoxizität in Zusammenhang steht.

Prozentsatz der Teilnehmer mit PR, SD und PD am Ende der Behandlung (1 Monat nach Zyklus 8) bei CLL-Teilnehmern gemäß den IWCLL-Richtlinien von 2008

Gruppe A: a)Verringerung der LN-Größe um ≥50 %, entweder bei SPD von 6 LN oder beim größten Durchmesser des vergrößerten LN (ELN) bei erkannter BT, b)Reduktion (Rot) bei BT-Vergrößerung der Leber, c)Rot bei BT-Vergrößerung der Milz , d) Rückgang der PBL um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert, e) 50 % Rot im BM-Infiltrat oder B-Lymphknoten im BM und f) Keine Inklusion in irgendeinem LN und kein neuer ELN. Gruppe B: a) Plt-Anzahl = 100.000/µL oder Inc von ≥ 50 % über dem Ausgangswert, b) Hb > 11 g/dL oder ≥ 50 % Inc über dem Ausgangswert, c) Neu > 1500/µL oder > 50 % Inc über dem Ausgangswert . PR gilt als erreicht, wenn 2 der Kriterien der Gruppe A und 1 der Kriterien der Gruppe B ≥ 2 Monate lang erfüllt wurden. PD ist definiert als LD (Auftreten einer neuen Läsion [ELN], SM, HM oder anderer Organinfiltrate) oder eine Zunahme um ≥ 50 % des größten bestimmten Durchmessers einer vorherigen Stelle oder eine Zunahme einer zuvor festgestellten Vergrößerung von Leber/Milz um ≥ 50 %. oder neues Auftreten von HM/SM oder eine Erhöhung der PBL-Anzahl ≥ 50 % oder Umwandlung in eine aggressivere Histologie oder Auftreten einer Zytopenie, die auf CLL zurückzuführen ist. SD ist definiert als kleiner als PR, ist aber kein PD.

Prozentsatz der Teilnehmer mit BOR von CRe, CRi zu jedem Zeitpunkt während der Studie bei CLL-Teilnehmern gemäß den IWCLL-Richtlinien von 2008

CRe erforderte bei der Beurteilung mindestens 2 Monate nach Abschluss der Therapie die folgenden Kriterien: a) PBL <4 x 10^9/L, b) Fehlen einer signifikanten LD bei PE, c) Kein HM/SM bei PE, d) Fehlen von konstitutionelle Symptome und e) Blutwerte über den folgenden Werten (d. h. Neu >1,5 x 10^9/L ohne die Notwendigkeit von EGF, ii. Plt >100 x 10^9/L ohne die Notwendigkeit von EGF und iii. Hb > 11,0 g/dl ohne Bluttransfusion oder Bedarf an EGF und d) Sobald klinische und Laborberichte CRe zeigten, wurde mindestens 2 Monate nach der letzten Behandlung eine BM-Aspiration und Biopsie durchgeführt; Um eine CRe zu definieren, sollte die BM-Probe für das Alter normozellulär sein, wobei <30 % der Zellen PBL sind und Lymphknoten fehlen. CRi: CRe, aber anhaltende Anämie/Thrombozytopenie/Neutropenie, die nicht mit CLL, aber mit Arzneimitteltoxizität in Zusammenhang steht.

Prozentsatz der Teilnehmer mit BOR von PR, SD und PD zu jedem Zeitpunkt während des Studiums bei CLL-Teilnehmern gemäß den IWCLL-Richtlinien von 2008

Gruppe A: a)Verringerung der LN-Größe um ≥50 %, entweder bei SPD von 6 LN oder dem größten Durchmesser von ELN erkanntem BT, b)Rot bei BT-Vergrößerung der Leber, c)Rot bei BT-Vergrößerung der Milz, d)Verringerung bei PBL um ≥ 50 % vom Ausgangswert, e) 50 % Rot im BM-Infiltrat oder B-lymphoide Knötchen im BM und f) Keine Inc in jedem LN und kein neuer ELN. Gruppe B: a) Plt-Anzahl = 100.000/µL oder Inc von ≥ 50 % über dem Ausgangswert, b) Hb > 11 g/dL oder ≥ 50 % Inc über dem Ausgangswert, c) Neu > 1500/µL oder > 50 % Inc über dem Ausgangswert . PR gilt als erreicht, wenn 2 der Kriterien der Gruppe A und 1 der Kriterien der Gruppe B ≥ 2 Monate lang erfüllt wurden. PD ist definiert als LD (Auftreten einer neuen Läsion [ELN], SM, HM oder anderer Organinfiltrate) oder eine Zunahme um ≥ 50 % des größten bestimmten Durchmessers einer vorherigen Stelle oder eine Zunahme einer zuvor festgestellten Vergrößerung von Leber/Milz um ≥ 50 %. oder neues Auftreten von HM/SM oder eine Erhöhung der PBL-Anzahl ≥ 50 % oder Umwandlung in eine aggressivere Histologie oder Auftreten einer Zytopenie, die auf CLL zurückzuführen ist. SD ist definiert als kleiner als PR, ist aber kein PD.

Anzahl der Teilnehmer mit positiven Human-Anti-Human-Antikörpern (HAHA)

Zum Nachweis von HAHA wurden Serumproben zunächst mit einer validierten ELISA-Methode (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) analysiert (Screening-Assay, Stufe 1). Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) im unverdünnten Serum betrug 18,4 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). Die Genauigkeit lag zwischen 4,85 Prozent (%) und 16,0 %. In positiv befundenen Serumproben wurde das Vorhandensein spezifischer Anti-Obinutuzumab-Antikörper mithilfe derselben ELISA-Methode mit einem geeigneten Immunkompetitionsschritt (Zugabe von überschüssigem Obinutuzumab, Bestätigungstest, Stufe 2) bestätigt oder ausgeschlossen. Es wurde bestätigt, dass die Proben spezifische Anti-Obinutuzumab-Antikörper enthielten, wenn in Gegenwart von Obinutuzumab eine Signalreduktion von ≥85,7 % auftrat.

Anzahl der Teilnehmer mit positiven humanen anti-chimären Antikörpern (HACA)

Die Serumkonzentrationen von HACA gegen Rituximab wurden durch ELISA bestimmt. Der LLOQ im unverdünnten Serum betrug 5,00 relative Einheiten pro Milliliter (RU/ml). Die Präzision und Genauigkeit des Assays, die anhand der Analyse von Qualitätskontrollproben ermittelt wurden, waren während der gesamten Studie zufriedenstellend. Die Präzision lag zwischen 6,4 % und 13,6 % und die Genauigkeit zwischen 88,2 % und 94,8 %.

Anzahl der Teilnehmer mit B-Zell-Depletion oder -Erholung

Die Erschöpfung ist definiert als Differenzierungscluster (CD) 19+ B-Zellzahl <0,07 x 10^9/L. Die Erholung ist definiert als CD19+ B-Zellen gleich oder größer als 0,07 x 10^9/L.

Dauer der Erschöpfung der CD19+ B-Zellen

Eine Depletion ist definiert als CD19+-B-Zellzahl < 0,07 x 10^9/L. Die Dauer der Erschöpfung ist definiert als die Anzahl der Tage zwischen der ersten Beurteilung der B-Zell-Erschöpfung und der ersten Beurteilung, bei der die CD19+-Zellzahl mindestens auf das Erschöpfungsniveau vom Ausgangswert zurückgekehrt ist und keine weitere B-Zell-Erschöpfung folgt. Wenn der Teilnehmer nicht über die Erschöpfungsgrenze zurückgekehrt ist, gilt der Grenzwert zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung.

Zeit bis zur Wiederherstellung der CD19+ B-Zellen

Die Erholung ist definiert als CD19+ B-Zellen gleich oder größer als 0,07 x 10^9/L. Die Zeit bis zur Erholung ist definiert als die Zeit zwischen dem Beginn der Erschöpfung und dem ersten Wert nach Ende der Behandlung, der 0,07 x 10^9/L oder mehr beträgt und nicht ausschließlich von erschöpften Werten gefolgt wird. Wenn der Teilnehmer nicht über die Erholungsstufe zurückgekehrt ist, setzen Sie ihn auf „Null“.