Een studie van Obinutuzumab bij Chinese deelnemers met CD20+ maligne ziekte

Experimenteel: CLL: 1000 mg Obinutuzumab

Deelnemers met chronische lymfatische leukemie (CLL) krijgen 1000 milligram (mg) obinutuzumab als een intraveneus (IV) infuus, op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 8 cycli. De eerste infusie op dag 1 van cyclus 1 wordt gegeven over twee dagen: dag 1 en dag 2. Extra doses obinutuzumab worden toegediend op dag 8 en dag 15 van cyclus 1.

Geneesmiddel: Obinutuzumab

Meerdere doses obinutuzumab.

Andere namen:

• RO5072759
• GA101

Experimenteel: DLBCL: 1000 mg Obinutuzumab

Deelnemers met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) krijgen 1000 mg obinutuzumab als een intraveneus infuus, op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 8 cycli. Extra doses obinutuzumab zullen worden toegediend op dag 8 en dag 15 van cyclus 1.

Geneesmiddel: Obinutuzumab

Meerdere doses obinutuzumab.

Andere namen:

• RO5072759
• GA101

Experimenteel: FL: 1000 mg Obinutuzumab

Deelnemers met folliculair lymfoom (FL) krijgen 1000 mg obinutuzumab als een intraveneus infuus, op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 8 cycli. Extra doses obinutuzumab zullen worden toegediend op dag 8 en dag 15 van cyclus 1.

Geneesmiddel: Obinutuzumab

Meerdere doses obinutuzumab.

Andere namen:

• RO5072759
• GA101

Gebied onder de serumconcentratietijdcurve van nul tot dag 7 (AUC0-7) van Obinutuzumab op dag 1, cyclus 1

DLBCL en FL zijn subtypen van non-Hodgkin-lymfoom (NHL) en het tijdsbestek voor deze 2 groepen werd gepresenteerd onder NHL. Voor CLL waren de farmacokinetische (PK) parameters van cyclus 1 dag 1 en dag 2 dosering, als gevolg van gesplitste dosering.

Maximale waargenomen serumconcentratie (Cmax) van Obinutuzumab op dag 1, cyclus 1

DLBCL en FL zijn subtypen van NHL en het tijdsbestek voor deze 2 groepen werd gepresenteerd onder NHL. Voor CLL waren de farmacokinetische parameters van cyclus 1 dag 1 en dag 2 dosering, als gevolg van gesplitste dosering.

Gebied onder de serumconcentratie versus tijdcurve van 0 tot dag 21 (AUC0-21) van Obinutuzumab in cyclus 8

Cmax van Obinutuzumab in cyclus 8

Tijd tot maximale waargenomen serumconcentratie (Tmax) van Obinutuzumab in cyclus 8

Schijnbare terminale halfwaardetijd (t1/2)

Halfwaardetijd is de tijd die wordt gemeten voordat de serumconcentratie van het onderzoeksgeneesmiddel met de helft is afgenomen (Dec).

Distributievolume bij steady state (Vss) van Obinutuzumab in cyclus 8

Vss geeft het werkelijke bloed- en weefselvolume weer waarin een medicijn wordt verdeeld en de relatieve binding van medicijn aan eiwit in deze ruimtes.

Totale systemische klaring bij steady state (CLss) van Obinutuzumab in cyclus 8

De klaring van een medicijn is een maatstaf voor de snelheid waarmee een medicijn wordt gemetaboliseerd of geëlimineerd door normale biologische processen.

Minimale waargenomen serumconcentratie van Obinutuzumab

Percentage deelnemers met volledige respons (CR), CR onbevestigd (CRu) aan het einde van de behandeling (1 maand na cyclus 8) bij NHL-deelnemers (DLBCL- en FL-deelnemers) volgens criteria van Cheson 1999

CR: 1) Verdwijnen van klinisch en radiografisch bewijs van ziekte, gerelateerde symptomen en normalisatie van biochemische afwijkingen die definitief kunnen worden toegeschreven aan NHL, 2) Lymfeklieren (LN) en nodale massa's namen af ​​tot normale grootte na therapie (AT) (≤1,5 centimeter [cm ] in hun grootste transversale diameter [GTD] voor LN groter dan (>) 1,5 cm vóór therapie [BT]). LN die 1,1 tot 1,5 cm waren in hun GTD BT daalde tot ≤1 cm in GTD AT, of >75% in de som van de producten (SPD) van de GTD, 3) Vergrote milt nam af in omvang en was niet voelbaar, 4) Afwezigheid van macroscopische knobbeltjes, 5) Vergrote organen zijn kleiner geworden, en 6) Als het beenmerg (BM) erbij betrokken was, moet het infiltraat worden verwijderd bij herhaalde BM-aspiraat en biopsie. CRu omvatte die deelnemers die voldeden aan CR-criteria 1 en 3, maar met 1 of meer van de volgende kenmerken: a) een resterende LN-massa> 1,5 cm in GTD die met meer dan 75% achteruit is gegaan in hun SPD, en b) Onbepaalde BM (verhoogd [Inc] aantal of grootte van aggregaten).

Percentage deelnemers met gedeeltelijke respons (PR), stabiele ziekte (SD) en progressieve ziekte (PD) aan het einde van de behandeling (1 maand na cyclus 8) bij NHL-deelnemers (DLBCL- en FL-deelnemers) volgens criteria van Cheson 1999

PR: 1) ≥50% afname in SPD van de 6 grootste dominante knopen/knoopmassa's. Deze knopen of massa's werden geselecteerd op basis van de volgende kenmerken: a) duidelijk meetbaar in ≥2 loodrechte dimensies, b) uit zo ongelijksoortige delen van het lichaam als mogelijk, en c) inclusief mediastinale en retroperitoneale ziektegebieden. 2) Geen toename in grootte van andere knooppunten (lever/milt). 3) Milt- en leverknobbeltjes namen af ​​met ≥50% bij SPD. 4) Met uitzondering van milt- en hepatische knobbeltjes, werd de betrokkenheid van andere organen als beoordeelbare en niet meetbare ziekte beschouwd. 5) BM-beoordeling is niet relevant voor het bepalen van een PR omdat het een beoordeelbare en niet meetbare ziekte was; indien positief, werd het celtype gespecificeerd. 6) Geen nieuwe ziekteplaatsen. PD vereist het volgende: 1) ≥50% toename vanaf dieptepunt in de SPD van een eerder geïdentificeerde abnormale knoop voor PR's of non-responders. 2) Verschijnen van een nieuwe laesie tijdens of aan het einde van de therapie. SD wordt gedefinieerd als minder dan een PR maar niet als PD.

Percentage deelnemers met de beste algehele respons (BOR) van CR, CRu op enig moment tijdens de studie bij NHL-deelnemers (DLBCL- en FL-deelnemers) volgens criteria van Cheson 1999

CR: 1) Verdwijnen van klinisch en radiografisch bewijs van ziekte, gerelateerde symptomen en normalisatie van biochemische afwijkingen die definitief kunnen worden toegeschreven aan NHL, 2) LN en nodale massa's namen af ​​tot normale grootte AT (≤1,5 cm] in hun GTD voor LN >1,5 cm BT ). LN die 1,1 tot 1,5 cm waren in hun GTD BT daalde tot ≤1 cm in GTD AT, of >75% in de SPD van de GTD, 3) Vergrote milt nam af in omvang en was niet voelbaar, 4) Afwezigheid van macroscopische knobbeltjes in organen, 5) Vergrote organen zijn kleiner geworden, en 6) Als de BM erbij betrokken was, moet het infiltraat worden verwijderd bij herhaalde BM-aspiraat en biopsie. CRu omvatte die deelnemers die voldeden aan CR Criteria 1 en 3, maar met 1 of meer van de volgende kenmerken: a) Een resterende LN-massa> 1,5 cm in GTD die met meer dan 75% is achteruitgegaan in hun SPD, b) Onbepaalde BM ( groter aantal of grotere aggregaten).

Percentage deelnemers met BOR van PR, SD en PD op enig moment tijdens de studie bij NHL-deelnemers (DLBCL- en FL-deelnemers) volgens criteria van Cheson 1999

PR: 1) ≥50% afname in SPD van de 6 grootste dominante knopen/knoopmassa's. Deze knopen of massa's werden geselecteerd op basis van de volgende kenmerken: a) duidelijk meetbaar in ≥2 loodrechte dimensies, b) uit zo ongelijksoortige delen van het lichaam als mogelijk, en c) inclusief mediastinale en retroperitoneale ziektegebieden. 2) Geen toename in grootte van andere knooppunten (lever/milt). 3) Milt- en leverknobbeltjes namen af ​​met ≥50% bij SPD. 4) Met uitzondering van milt- en hepatische knobbeltjes, werd de betrokkenheid van andere organen als beoordeelbare en niet meetbare ziekte beschouwd. 5) BM-beoordeling is niet relevant voor het bepalen van een PR omdat het een beoordeelbare en niet meetbare ziekte was; indien positief, werd het celtype gespecificeerd. 6) Geen nieuwe ziekteplaatsen. PD vereist het volgende: 1) ≥50% toename vanaf dieptepunt in de SPD van een eerder geïdentificeerde abnormale knoop voor PR's of non-responders. 2) Verschijnen van een nieuwe laesie tijdens of aan het einde van de therapie. SD wordt gedefinieerd als minder dan een PR maar niet als PD.

Percentage deelnemers met volledige remissie (CRe), CRe met onvolledig BM-herstel (CRi) aan het einde van de behandeling (1 maand na cyclus 8) bij CLL-deelnemers volgens de richtlijnen van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2008

CRe vereiste de volgende criteria zoals beoordeeld, ten minste 2 maanden na voltooiing van de therapie: a) perifere bloedlymfocyten (PBL) minder dan (<) 4 x 10^9/L, b) Afwezigheid van significante lymfadenopathie (LD) bij lichamelijk onderzoek ( PE), c) Geen hepatomegalie/splenomegalie (HM/SM) door PE, d) Afwezigheid van constitutionele symptomen en e) Bloedtellingen boven de volgende waarden (i. Neutrofielen [Neu] >1,5 x 10^9/L zonder de noodzaak van exogene groeifactoren [EGF], ii. Bloedplaatjes (Plt) >100 x 10^9/L zonder dat EGF nodig is, en iii. hemoglobine (Hb) >11,0 g/dl zonder bloedtransfusie of behoefte aan erytropoëtine), en d) Zodra klinische en laboratoriumrapporten CRe aantoonden, werd een BM-aspiraat en biopsie uitgevoerd ten minste 2 maanden na de laatste behandeling; om een ​​CRe te definiëren, moet BM-monster normocellulair zijn voor leeftijd, <30% van de cellen zijn PBL en lymfoïde knobbeltjes afwezig. CRi: CRe maar aanhoudende anemie/trombocytopenie/neutropenie niet gerelateerd aan CLL, maar gerelateerd aan geneesmiddeltoxiciteit.

Percentage deelnemers met PR, SD en PD aan het einde van de behandeling (1 maand na cyclus 8) bij CLL-deelnemers volgens de IWCLL 2008-richtlijnen

Groep A: a) Verminder LN-grootte met ≥50% ofwel in SPD van 6 LN of grootste diameter van vergrote LN (ELN) gedetecteerde BT, b) Vermindering (rood) in BT-vergroting van lever, c) Rood in BT-vergroting van milt , d) Daling in PBL met ≥50% ten opzichte van baseline, e) Een 50% rood in BM-infiltraat of B-lymfoïde knobbeltjes in BM en f) Geen Inc in een LN en geen nieuwe ELN. Groep B: a) Plt-telling = 100.000/µL of Inc van ≥50% ten opzichte van baseline, b)Hb >11 g/dL of ≥50% Inc ten opzichte van baseline, c)Neu > 1500/µL of > 50% Inc ten opzichte van baseline . PR wordt als behaald beschouwd als aan 2 van de criteria van groep A en aan 1 van de criteria van groep B werd voldaan gedurende ≥2 maanden. PD wordt gedefinieerd als LD (uiterlijk van nieuwe laesie [ELN], SM, HM of andere orgaaninfiltraten) of Inc. met ≥50% van de grootst bepaalde diameter van een eerdere locatie of Inc. in eerder geconstateerde vergroting van lever/milt met ≥50% of een nieuwe verschijning van HM/SM of een Inc in aantal van PBL ≥50% of transformatie naar een meer agressieve histologie of optreden van cytopenie toe te schrijven aan CLL. SD wordt gedefinieerd als minder dan een PR, maar is geen PD.

Percentage deelnemers met BOR van CRe, CRi op enig moment tijdens het onderzoek bij CLL-deelnemers volgens de IWCLL 2008-richtlijnen

CRe vereiste de volgende criteria zoals beoordeeld, ten minste 2 maanden na voltooiing van de therapie: a) PBL <4 x 10^9/L, b) Afwezigheid van significante LD door PE, c) Geen HM/SM door PE, d) Afwezigheid van constitutionele symptomen en e) Bloedtellingen boven de volgende waarden (d.w.z. Neu >1,5 x 10^9/L zonder dat EGF nodig is, ii. Plt >100 x 10^9/L zonder dat EGF nodig is, en iii. Hb >11,0 g/dL zonder bloedtransfusie of behoefte aan EGF, en d) Zodra klinische en laboratoriumrapporten CRe aantoonden, werd een BM-aspiraat en biopsie uitgevoerd ten minste 2 maanden na de laatste behandeling; om een ​​CRe te definiëren, moet BM-monster normocellulair zijn voor leeftijd, <30% van de cellen zijn PBL en lymfoïde knobbeltjes afwezig. CRi: CRe maar aanhoudende anemie/trombocytopenie/neutropenie niet gerelateerd aan CLL, maar gerelateerd aan geneesmiddeltoxiciteit.

Percentage deelnemers met BOR van PR, SD en PD op enig moment tijdens de studie bij CLL-deelnemers volgens de IWCLL 2008-richtlijnen

Groep A: a) Vermindering van LN-grootte met ≥50% ofwel in SPD van 6 LN of grootste diameter van gedetecteerde ELN BT, b) Rood in BT-vergroting van lever, c) Rood in BT-vergroting van milt, d) Vermindering in PBL met ≥50% van baseline, e)A 50% rood in BM-infiltraat of B-lymfoïde knobbeltjes in BM en f)Geen Inc in een LN en geen nieuwe ELN. Groep B: a) Plt-telling = 100.000/µL of Inc van ≥50% ten opzichte van baseline, b)Hb >11 g/dL of ≥50% Inc ten opzichte van baseline, c)Neu > 1500/µL of > 50% Inc ten opzichte van baseline . PR wordt als behaald beschouwd als aan 2 van de criteria van groep A en aan 1 van de criteria van groep B werd voldaan gedurende ≥2 maanden. PD wordt gedefinieerd als LD (uiterlijk van nieuwe laesie [ELN], SM, HM of andere orgaaninfiltraten) of Inc. met ≥50% van de grootst bepaalde diameter van een eerdere locatie of Inc. in eerder geconstateerde vergroting van lever/milt met ≥50% of een nieuwe verschijning van HM/SM of een Inc in aantal van PBL ≥50% of transformatie naar een meer agressieve histologie of optreden van cytopenie toe te schrijven aan CLL. SD wordt gedefinieerd als minder dan een PR, maar is geen PD.

Aantal deelnemers met positieve menselijke anti-menselijke antilichamen (HAHA)

Voor de detectie van HAHA werden aanvankelijk serummonsters geanalyseerd met behulp van een gevalideerde enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA)-methode (screeningtest, niveau 1). De ondergrens van kwantificering (LLOQ) in onverdund serum was 18,4 nanogram per milliliter (ng/ml). De precisie varieerde van 4,85 procent (%) tot 16,0%. In serummonsters die positief werden bevonden, werd de aanwezigheid van specifieke anti-obinutuzumab-antilichamen bevestigd of uitgesloten met behulp van dezelfde ELISA-methode met een geschikte immunocompetitiestap (toevoeging van overtollig obinutuzumab, bevestigingsassay, niveau 2). Van monsters werd bevestigd dat ze specifieke anti-obinutuzumab-antilichamen bevatten als er een signaalvermindering ≥85,7% was in de aanwezigheid van obinutuzumab.

Aantal deelnemers met positieve menselijke antichimere antilichamen (HACA)

Serumconcentraties van HACA tegen rituximab werden bepaald met ELISA. De LLOQ in onverdund serum was 5,00 relatieve eenheden per milliliter (RU/ml). De precisie en nauwkeurigheid van de assay, zoals bepaald op basis van de analyse van kwaliteitscontrolemonsters, waren gedurende het hele onderzoek bevredigend; precisie varieerde van 6,4% tot 13,6% en nauwkeurigheid varieerde van 88,2% tot 94,8%.

Aantal deelnemers met uitputting of herstel van B-cellen

Depletie wordt gedefinieerd als cluster van differentiatie (CD) 19+ B-celtelling <0,07 x10^9/L. Herstel wordt gedefinieerd als CD19+ B-cel gelijk aan of groter dan 0,07 x 10^9/L.

Duur van uitputting van CD19+ B-cel

Depletie wordt gedefinieerd als aantal CD19+ B-cellen < 0,07 x 10^9/L. De duur van depletie wordt gedefinieerd als het aantal dagen tussen de eerste beoordeling van B-celdepletie en de eerste beoordeling waarin het aantal CD19+-cellen terugkeerde naar ten minste het depletieniveau vanaf de basislijn en niet gevolgd werd door verdere B-celdepletie. Als de deelnemer niet is teruggekeerd naar boven het uitputtingsniveau, dan is de afsluiting op het moment van de laatste beoordeling.

Tijd tot herstel van CD19+ B-cel

Herstel wordt gedefinieerd als CD19+ B-cellen gelijk aan of groter dan 0,07 x 10^9/L. Tijd tot herstel wordt gedefinieerd als de tijd tussen het begin van depletie en de eerste waarde na het einde van de behandeling die gelijk is aan of groter is dan 0,07x10^9/L en niet uitsluitend gevolgd door alleen depletiewaarden. Als de deelnemer niet is teruggekeerd naar boven het herstelniveau, stel dan in op Null.