En studie av Obinutuzumab hos kinesiske deltakere med CD20+ ondartet sykdom

Eksperimentell: KLL: 1000 mg Obinutuzumab

Deltakere med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) vil motta 1000 milligram (mg) obinutuzumab som en intravenøs (IV) infusjon, på dag 1 av hver 21-dagers syklus i maksimalt 8 sykluser. Den første infusjonen på syklus 1 dag 1 vil bli gitt over to dager: dag 1 og dag 2. Ytterligere doser av obinutuzumab vil bli administrert på syklus 1 dag 8 og dag 15.

Legemiddel: Obinutuzumab

Flere doser obinutuzumab.

Andre navn:

• RO5072759
• GA101

Eksperimentell: DLBCL: 1000 mg Obinutuzumab

Deltakere med diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) vil motta 1000 mg obinutuzumab som en IV-infusjon, på dag 1 av hver 21-dagers syklus i maksimalt 8 sykluser. Ytterligere doser av obinutuzumab vil bli administrert på syklus 1 dag 8 og dag 15.

Legemiddel: Obinutuzumab

Flere doser obinutuzumab.

Andre navn:

• RO5072759
• GA101

Eksperimentell: FL: 1000 mg Obinutuzumab

Deltakere med follikulær lymfom (FL) vil motta 1000 mg obinutuzumab som en IV-infusjon, på dag 1 av hver 21-dagers syklus i maksimalt 8 sykluser. Ytterligere doser av obinutuzumab vil bli administrert på syklus 1 dag 8 og dag 15.

Legemiddel: Obinutuzumab

Flere doser obinutuzumab.

Andre navn:

• RO5072759
• GA101

Område under serumkonsentrasjonstidskurven fra null til dag 7 (AUC0-7) av Obinutuzumab på dag 1, syklus 1

DLBCL og FL er undertyper av Non-Hodgkins lymfom (NHL) og tidsramme for disse 2 gruppene ble presentert under NHL. For CLL var farmakokinetiske (PK) parametere fra syklus 1 dag 1 og dag 2 dosering, på grunn av delt dosering.

Maksimal observert serumkonsentrasjon (Cmax) av Obinutuzumab på dag 1, syklus 1

DLBCL og FL er undertyper av NHL og tidsramme for disse 2 gruppene ble presentert under NHL. For CLL var PK-parametrene fra syklus 1 dag 1 og dag 2 dosering, på grunn av delt dosering.

Område under serumkonsentrasjon versus tid-kurve fra 0 til dag 21 (AUC0-21) av Obinutuzumab ved syklus 8

Cmax for Obinutuzumab ved syklus 8

Tid til maksimal observert serumkonsentrasjon (Tmax) av Obinutuzumab ved syklus 8

Tilsynelatende terminal halveringstid (t1/2)

Halveringstid er tiden målt før serumkonsentrasjonen av studiemedikamentet reduseres (des) med en halvering.

Distribusjonsvolum ved Steady State (Vss) av Obinutuzumab ved syklus 8

Vss gjenspeiler det faktiske blod- og vevsvolumet som et medikament er fordelt i og den relative bindingen av medikament til protein i disse områdene.

Total systemisk klarering ved steady state (CLss) av Obinutuzumab ved syklus 8

Clearance av et medikament er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser.

Minimum observert serumkonsentrasjon av Obinutuzumab

Prosentandel av deltakere med fullstendig respons (CR), CR ubekreftet (CRu) ved slutten av behandling (1 måned etter syklus 8) i NHL-deltakere (DLBCL og FL-deltakere) Per Cheson 1999-kriterier

CR: 1) Forsvinning av kliniske og radiografiske bevis på sykdom, relaterte symptomer og normalisering av biokjemiske abnormiteter som definitivt kan tilskrives NHL, 2) Lymfeknuter (LN) og nodalmasser har gått tilbake til normal størrelse etter terapi (AT) (≤1,5 centimeter [cm] ] i deres største tverrdiameter [GTD] for LN større enn (>) 1,5 cm før terapi [BT]). LN som var 1,1 til 1,5 cm i GTD BT redusert til ≤1 cm i GTD AT, eller >75 % i summen av produktene (SPD) av GTD, 3) Forstørret milt gikk tilbake i størrelse og ikke følbar, 4) Fravær av makroskopiske knuter, 5) Forstørrede organer reduserte i størrelse, og 6) Hvis benmargen (BM) var involvert, må infiltratet fjernes ved gjentatt BM-aspirat og biopsi. CRu inkluderte de deltakerne som oppfylte CR-kriteriene 1 og 3, men med 1 eller flere av følgende funksjoner: a) En gjenværende LN-masse >1,5 cm i GTD som har gått tilbake med mer enn 75 % i deres SPD, og ​​b) Ubestemt BM (økt [Inc] antall eller størrelse på aggregater).

Prosentandel av deltakere med delvis respons (PR), stabil sykdom (SD) og progressiv sykdom (PD) ved avsluttet behandling (1 måned etter syklus 8) i NHL-deltakere (DLBCL- og FL-deltakere) Per Cheson 1999-kriterier

PR: 1) ≥50 % reduksjon i SPD av de 6 største dominerende nodene/knutemassene. Disse nodene eller massene valgt i henhold til følgende trekk: a) tydelig målbare i ≥2 perpendikulære dimensjoner, b) fra så forskjellige områder av kroppen som mulig, og c) inkluderte mediastinale og retroperitoneale sykdomsområder. 2) Ingen økning i størrelse på andre noder (lever/milt). 3) Milt- og leverknuter gikk tilbake med ≥50 % i SPD. 4) Med unntak av milt- og leverknuter ble involvering av andre organer ansett som vurderes og ikke målbar sykdom. 5) BM-vurdering er irrelevant for fastsettelse av en PR fordi den var vurderingsbar og ikke målbar sykdom; men hvis den var positiv, ble celletypen spesifisert. 6) Ingen nye steder for sykdom. PD krever følgende: 1) ≥50 % økning fra nadir i SPD for enhver tidligere identifisert unormal node for PR-er eller ikke-respondere. 2) Utseende av ny lesjon under eller ved slutten av behandlingen. SD er definert som mindre enn en PR, men ikke PD.

Prosentandel av deltakere med best overordnet respons (BOR) av CR, CRu når som helst under studiet i NHL-deltakere (DLBCL og FL-deltakere) Per Cheson 1999-kriterier

CR: 1) Forsvinning av kliniske og radiografiske bevis på sykdom, relaterte symptomer og normalisering av biokjemiske abnormiteter som definitivt kan tilskrives NHL, 2) LN og nodalmasser gikk tilbake til normal størrelse AT (≤1,5 cm] i deres GTD for LN >1,5 cm BT ). LN som var 1,1 til 1,5 cm i deres GTD BT sank til ≤1 cm i GTD AT, eller >75 % i SPD for GTD, 3) Forstørret milt gikk tilbake i størrelse og ikke følbar, 4) Fravær av makroskopiske knuter i evt. organer, 5) Forstørrede organer reduserte i størrelse, og 6) Hvis BM var involvert, må infiltratet fjernes ved gjentatt BM-aspirat og biopsi. CRu inkluderte de deltakerne som oppfylte CR-kriteriene 1 og 3, men med 1 eller flere av følgende funksjoner: a) En gjenværende LN-masse >1,5 cm i GTD som har gått tilbake med mer enn 75 % i deres SPD, b) Ubestemt BM ( økt antall eller størrelse på aggregater).

Prosentandel av deltakere med BOR av PR, SD og PD når som helst under studiet i NHL-deltakere (DLBCL- og FL-deltakere) Per Cheson 1999-kriterier

PR: 1) ≥50 % reduksjon i SPD av de 6 største dominerende nodene/knutemassene. Disse nodene eller massene valgt i henhold til følgende trekk: a) tydelig målbare i ≥2 perpendikulære dimensjoner, b) fra så forskjellige områder av kroppen som mulig, og c) inkluderte mediastinale og retroperitoneale sykdomsområder. 2) Ingen økning i størrelse på andre noder (lever/milt). 3) Milt- og leverknuter gikk tilbake med ≥50 % i SPD. 4) Med unntak av milt- og leverknuter ble involvering av andre organer ansett som vurderes og ikke målbar sykdom. 5) BM-vurdering er irrelevant for fastsettelse av en PR fordi den var vurderingsbar og ikke målbar sykdom; men hvis den var positiv, ble celletypen spesifisert. 6) Ingen nye steder for sykdom. PD krever følgende: 1) ≥50 % økning fra nadir i SPD for enhver tidligere identifisert unormal node for PR-er eller ikke-respondere. 2) Utseende av ny lesjon under eller ved slutten av behandlingen. SD er definert som mindre enn en PR, men ikke PD.

Prosentandel av deltakere med fullstendig remisjon (CRe), CRe med ufullstendig BM-gjenoppretting (CRi) ved slutten av behandlingen (1 måned etter syklus 8) i CLL-deltakere i henhold til International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemia (IWCLL) 2008-retningslinjer

CRe krevde følgende kriterier som vurdert, minst 2 måneder etter fullført behandling: a) perifere blodlymfocytter (PBL) mindre enn (<) 4 x 10^9/L, b) Fravær av signifikant lymfadenopati (LD) ved fysisk undersøkelse ( PE), c) Ingen hepatomegali/splenomegali (HM/SM) av PE, d) Fravær av konstitusjonelle symptomer og e) Blodverdier over følgende verdier (dvs. Neutrofiler [Neu] >1,5 x 10^9/L uten behov for eksogene vekstfaktorer [EGF], ii. Blodplater (Plt) >100 x 10^9/L uten behov for EGF, og iii. Hemoglobin (Hb) >11,0 g/dL uten blodoverføring eller behov for erytropoietin), og d) Når kliniske og laboratorierapporter viste CRe, ble en BM-aspirat og biopsi utført minst 2 måneder etter siste behandling; for å definere en CRe, bør BM-prøve være normocellulær for alder, <30 % av cellene er PBL og lymfoide knuter fraværende. CRi: CRe men vedvarende anemi/trombocytopeni/nøytropeni som ikke er relatert til CLL, men relatert til legemiddeltoksisitet.

Prosentandel av deltakere med PR, SD og PD ved slutten av behandlingen (1 måned etter syklus 8) i CLL-deltakere i henhold til IWCLL 2008-retningslinjer

Gruppe A: a)Dess LN-størrelse med ≥50 % enten i SPD på 6 LN eller største diameter av forstørret LN (ELN) oppdaget BT, b)Reduksjon (Rød) i BT-forstørrelse av lever, c)Rød i BT-forstørrelse av milt , d)Reduksjon i PBL med ≥50 % fra baseline, e)A 50 % rød i BM-infiltrat eller B-lymfoide knuter i BM og f)Ingen Inc i noen LN og ingen ny ELN. Gruppe B: a)Plt-tall=100 000/µL eller Inc på ≥50 % over baseline, b)Hb >11 g/dL eller ≥50% Inc over baseline, c)Neu > 1500/µL eller > 50% Inc. over baseline . PR anses som oppnådd hvis 2 av gruppe A-kriteriene og 1 av gruppe B-kriteriene var oppfylt i ≥2 måneder. PD er definert som LD (utseende av ny lesjon [ELN], SM, HM eller andre organinfiltrater) eller Inc med ≥50 % i største bestemt diameter av et tidligere sted eller Inc. i tidligere notert forstørrelse av lever/milt med ≥50 % eller nytt utseende av HM/SM eller en Inc i antall PBL ≥50 % eller transformasjon til en mer aggressiv histologi eller forekomst av cytopeni som kan tilskrives KLL. SD er definert som mindre enn en PR, men er ikke PD.

Prosentandel av deltakere med BOR av CRe, CRi når som helst under studiet i CLL-deltakere i henhold til IWCLL 2008 retningslinjer

CRe krevde følgende kriterier som vurdert, minst 2 måneder etter fullført behandling: a) PBL <4 x 10^9/L, b) Fravær av signifikant LD av PE, c) Ingen HM/SM av PE, d) Fravær av konstitusjonelle symptomer og e) Blodverdier over følgende verdier (dvs. Neu >1,5 x 10^9/L uten behov for EGF, ii. Plt >100 x 10^9/L uten behov for EGF, og iii. Hb >11,0 g/dL uten blodtransfusjon eller behov for EGF, og d) Så snart kliniske og laboratorierapporter viste CRe, ble en BM-aspirat og biopsi utført minst 2 måneder etter siste behandling; for å definere en CRe, bør BM-prøve være normocellulær for alder, <30 % av cellene er PBL og lymfoide knuter fraværende. CRi: CRe men vedvarende anemi/trombocytopeni/nøytropeni som ikke er relatert til CLL, men relatert til legemiddeltoksisitet.

Prosentandel av deltakere med BOR av PR, SD og PD når som helst under studiet i CLL-deltakere i henhold til IWCLL 2008-retningslinjer

Gruppe A: a)Des. LN-størrelse med ≥50 % enten i SPD på 6 LN eller største diameter på ELN detektert BT, b)Rød i BT-forstørrelse av lever, c)Rød i BT-forstørrelse av milt, d)Dess i PBL med ≥50 % fra baseline, e)A 50 % rød i BM-infiltrat eller B-lymfoide knuter i BM og f)Ingen Inc i noen LN og ingen ny ELN. Gruppe B: a)Plt-tall=100 000/µL eller Inc på ≥50 % over baseline, b)Hb >11 g/dL eller ≥50% Inc over baseline, c)Neu > 1500/µL eller > 50% Inc. over baseline . PR anses som oppnådd hvis 2 av gruppe A-kriteriene og 1 av gruppe B-kriteriene var oppfylt i ≥2 måneder. PD er definert som LD (utseende av ny lesjon [ELN], SM, HM eller andre organinfiltrater) eller Inc med ≥50 % i største bestemt diameter av et tidligere sted eller Inc. i tidligere notert forstørrelse av lever/milt med ≥50 % eller nytt utseende av HM/SM eller en Inc i antall PBL ≥50 % eller transformasjon til en mer aggressiv histologi eller forekomst av cytopeni som kan tilskrives KLL. SD er definert som mindre enn en PR, men er ikke PD.

Antall deltakere med positive humane anti-menneskelige antistoffer (HAHA)

For påvisning av HAHA ble serumprøver først analysert ved bruk av en validert enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) metode (screeningsanalyse, nivå 1). Den nedre grensen for kvantifisering (LLOQ) i ufortynnet serum var 18,4 nanogram per milliliter (ng/ml). Presisjonen varierte fra 4,85 prosent (%) til 16,0%. I serumprøver som ble funnet positive, ble tilstedeværelsen av spesifikke anti-obinutuzumab-antistoffer bekreftet eller ekskludert ved bruk av den samme ELISA-metoden med et passende immunkonkurransetrinn (tilsetning av overflødig obinutuzumab, bekreftelsesanalyse, nivå 2). Prøver ble bekreftet å inneholde spesifikke anti-obinutuzumab-antistoffer hvis det var en signalreduksjon ≥85,7 % i nærvær av obinutuzumab.

Antall deltakere med positive humane anti-kimære antistoffer (HACA)

Serumkonsentrasjoner av HACA mot rituximab ble bestemt ved ELISA. LLOQ i ufortynnet serum var 5,00 relative enheter per milliliter (RU/ml). Presisjonen og nøyaktigheten til analysen, som bestemt fra analysen av kvalitetskontrollprøver, var tilfredsstillende gjennom hele studien; presisjonen varierte fra 6,4 % til 13,6 % og nøyaktigheten varierte fra 88,2 % til 94,8 %.

Antall deltakere med uttømming av B-celler eller gjenoppretting

Depletion er definert som cluster of differentiation (CD) 19+ B-celletall <0,07 x10^9/L. Recovery er definert som CD19+ B-celle lik eller større enn 0,07 x 10^9/L.

Varighet av uttømming av CD19+ B-celle

Uttømming er definert som CD19+ B-celletall < 0,07 x 10^9/L. Varigheten av uttømming er definert som antall dager mellom første vurdering av uttømming av B-celler og første vurdering hvor CD19+-celleantallet returnerte til minst utarmingsnivået fra baseline og ikke fulgt av ytterligere uttømming av B-celler. Hvis deltakeren ikke kom tilbake til over uttømmingsnivået, er avskjæringen på tidspunktet for siste vurdering.

Tid til gjenoppretting av CD19+ B-celle

Gjenoppretting er definert som CD19+ B-celle lik eller større enn 0,07 x 10^9/L. Tid til restitusjon er definert som tid mellom begynnelsen av uttømming og første verdi etter avsluttet behandling som er lik eller over 0,07x10^9/L og ikke utelukkende etterfulgt av kun utarmede verdier. Hvis deltakeren ikke kom tilbake til over gjenopprettingsnivået, sett til Null.