Perfusion continue à long terme ch14.18/CHO Plus s.c. Aldesleukine (IL-2) (LTI)
Une étude de phase I/II sur le schéma posologique de la perfusion continue de ch14.18/CHO associée à l'aldesleukine sous-cutanée (IL-2) chez des patients atteints d'un neuroblastome primaire réfractaire ou en rechute
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Bien que de nombreux enfants et adolescents atteints de neuroblastome puissent être guéris avec la chimiothérapie standard actuelle, il arrive parfois, en particulier lors d'une rechute, que la maladie ne réponde plus aux médicaments standard. Par conséquent, il existe un besoin de trouver de nouvelles combinaisons de médicaments qui agiront contre le neuroblastome qui ne répond plus aux médicaments standards.
Il a été démontré que Ch14.18/CHO améliore les résultats des patients atteints de neuroblastome. Cependant, l'un des effets secondaires de la réception de ch14.18/CHO est une douleur intense. De fortes doses de morphine intraveineuse sont nécessaires pour contrôler la douleur, ce qui signifie que les patients doivent rester à l'hôpital. Les résultats d'autres essais cliniques ont montré que l'administration de ch14.18/CHO sur une plus longue période réduit la douleur, mais le médicament fonctionne toujours aussi bien pour combattre le neuroblastome. L'essai clinique vise à donner ch14.18/CHO sur une plus longue période afin que la morphine intraveineuse ne soit pas nécessaire et que ce schéma thérapeutique puisse finalement être administré en ambulatoire.
Ch14.18/CHO est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux sont fabriqués en laboratoire et sont conçus pour se lier à des cellules cancéreuses spécifiques. Ch14.18/CHO a été conçu pour se lier aux cellules de neuroblastome et à d'autres cellules cancéreuses qui expriment l'antigène GD-2. L'antigène GD-2 est exprimé par pratiquement toutes les cellules de neuroblastome. Un antigène est une substance qui stimule une réponse immunitaire dans le corps en produisant des anticorps. Ainsi, lorsque ch14.18/CHO se lie aux cellules de neuroblastome, le système immunitaire du corps est stimulé pour attaquer et tuer les cellules de neuroblastome. Ch14.18/CHO est appelé chimérique, car il a été génétiquement modifié pour se composer de 30 % de protéines de souris et de 70 % de protéines humaines.
Ch14.18/CHO représente un nouveau type de thérapie anticancéreuse qui, contrairement à la chimiothérapie et à la radiothérapie, cible la destruction des cellules cancéreuses sans détruire les cellules saines voisines. Il existe des preuves de laboratoire suggérant que ch14.18/CHO peut activer les propres cellules immunitaires du corps pour détruire les cellules cancéreuses. Ces cellules immunitaires comprennent des cellules tueuses qui sont activées ou stimulées par l'aldesleukine (IL-2). Ce traitement est donc une combinaison de ch14.18/CHO et d'aldesleukine (IL-2).
L'aldesleukine (IL-2) est une substance similaire à une substance fabriquée par l'organisme chez tous les individus. Dans des circonstances normales, le corps produit de petites quantités d'aldesleukine (IL-2) qui aident les globules blancs à combattre l'infection. Il est désormais possible de fabriquer de l'aldesleukine (IL-2) en laboratoire et d'en administrer à l'homme des doses beaucoup plus élevées que celles produites par son propre corps. Il existe des preuves en laboratoire et chez les animaux que l'aldesleukine (IL-2) augmente l'effet anticancéreux des anticorps monoclonaux comme ch14.18/CHO. Nous souhaitons étudier si l'aldesleukine (IL-2) peut aider à améliorer l'efficacité de ch14.18/CHO chez l'homme.
En plus du ch14.18/CHO et de l'aldesleukine (IL-2), de l'isotrétinoïne (13-cis-RA) sera également administrée. L'isotrétinoïne (13-cis-RA) est considérée comme un traitement standard pour les patients atteints de neuroblastome et agit par induction de la mort cellulaire du neuroblastome.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Greifswald, Allemagne, 17475
- University Children's Hospital
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Valencia, Espagne, 46009
- Hospital Universitario La Fe
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Paris, France, 75248
- Institut Curie
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Villejuif, France, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Petach Tikvah, Israël, 49202
- Schneider Children's Medical Centre of Israel
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Genova, Italie, 16147
- Gaslini Children's Hospital
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Vienna, L'Autriche, 1090
- St. Anna Kinderspital
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Birmingham, Royaume-Uni, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
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Bristol, Royaume-Uni, BS2 8BJ
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Leeds, Royaume-Uni, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Liverpool, Royaume-Uni, L12 2AP
- Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
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London, Royaume-Uni, NW1 2BU
- University College Hospitals NHS Foundation Trust
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London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Newcastle, Royaume-Uni, NE1 4LP
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- À l'entrée dans l'étude, les patients doivent avoir > 1 an mais <= 21 ans. REMARQUE : Les patients > 21 ans mais <= 45 ans, remplissant les critères restants, peuvent être inclus dans l'étude. Ces patients seront analysés séparément et ne seront pas inclus dans l'algorithme du programme de recherche de dose. Le but de l'inclusion des patients âgés est de permettre la collecte de données de tolérance.
- Les patients doivent être diagnostiqués avec un neuroblastome selon les critères de l'INSS.
- Doit avoir reçu au moins un traitement antérieur à haute dose suivi d'un sauvetage de cellules souches après un traitement conventionnel.
- Doit répondre à l'un des critères suivants :
- Patients atteints de neuroblastome de stade 4 participant à l'essai SIOPEN à haut risque en cours (HR-NBL-1/SIOPEN) soit avec une maladie primaire réfractaire ayant eu plus de deux traitements de première ligne, soit des patients inéligibles pour la randomisation R2 en raison de retards importants après avoir terminé -traitements dosés.
- Rechute traitée et répondante après une maladie primaire de stade 4, sans signes de progression à l'entrée dans l'étude
- Rechute disséminée traitée et répondante après un neuroblastome primaire localisé sans signes de progression à l'entrée dans l'étude.
- Les patients doivent avoir un indice de performance supérieur ou égal à 70 % (Score de Lansky ou Karnofsky, voir Annexe 1 : Échelles de performance, page 91)
- Les patients doivent avoir une espérance de vie estimée à au moins 12 semaines.
- Les patients doivent consentir à la pose d'un cathéter veineux central, si ce n'est pas déjà fait.
- Les patients doivent être hors de tout traitement standard ou expérimental pendant au moins deux semaines avant l'entrée dans l'étude et être complètement récupérés des effets toxiques majeurs à court terme.
- Les patients ne doivent avoir aucun besoin immédiat de chimiothérapie palliative, de radiothérapie ou de chirurgie.
- Au moins 4 semaines après une chirurgie majeure (par ex. laporotomie ou thoracotomie) et complètement récupéré de toute complication post-chirurgicale.
- Négatif VIH et Hépatite B.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace. Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
- Les patients peuvent avoir eu des métastases antérieures au SNC à condition que les critères suivants soient tous remplis :
- la maladie du SNC du patient a déjà été traitée,
- la maladie du SNC du patient a été cliniquement stable pendant quatre semaines avant le début de cette étude (l'évaluation doit être faite cliniquement et par scanner ou IRM),
- le patient est hors stéroïdes pour une maladie du SNC pendant quatre semaines avant de commencer l'étude et pendant le déroulement de l'étude.
- Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être inclus s'ils sont sous anticonvulsivants et s'ils sont bien contrôlés.
- Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit
- Toutes les exigences institutionnelles et nationales pour les études humaines doivent être remplies.
- Essais en laboratoire :
- Les patients doivent avoir une fraction de raccourcissement >= 30 % par échocardiogramme.
- Les patients doivent avoir un VEMS et une CVF > 60 % des valeurs prédites par les tests de la fonction pulmonaire. Les enfants incapables de faire des PFT ne devraient pas avoir de dyspnée au repos et une oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant.
- Tous les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle que définie par un NAN > 1 10 ^ 9/L, des plaquettes >= 50 10 ^ 9/L et une hémoglobine > 9,0 g/dL.
- Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate, telle que définie par un ALT ou AST < 5 x la normale et une bilirubine totale < 1,0 mg/dL.
- Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, telle que définie par une créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou une clairance de la créatinine ou un DFG radio-isotopique > 60 mL/minute/1,73 m2.
Critère d'exclusion:
- Patients atteints d'une maladie évolutive
- Patients ayant déjà reçu un traitement avec ch14.18/SP2/0 et/ou ch14.18/CHO.
- Dépendant de la transfusion plaquettaire.
- Patients atteints de maladies intercurrentes importantes et/ou de l'un des éléments suivants :
- Patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive ou de troubles du rythme cardiaque incontrôlés.
- Patients présentant des troubles psychiatriques importants ou des troubles épileptiques non contrôlés.
- Patients atteints d'infections actives.
- Les patients présentant un déficit neurologique cliniquement significatif ou une neuropathie périphérique objective (grade> 2) ne sont pas éligibles.
- Patients présentant des épanchements pleuraux cliniquement significatifs et symptomatiques.
- Patients qui nécessitent ou sont susceptibles de nécessiter un corticostéroïde ou d'autres médicaments immunosuppresseurs.
- Traitement concomitant avec tout traitement anticancéreux non à l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras expérimental
L'aldesleukine sous-cutanée (IL-2) sera administrée à la dose de 6 x 106 UI/m2/jour en deux blocs de 5 jours (jours 1-5 et 8-12). Une perfusion continue de ch14.18/CHO est démarrée au jour 8. La durée de la perfusion dépend du programme de perfusion attribué. La durée variera de 10 à 21 jours. Trois niveaux de dose seront considérés par rapport à la dose quotidienne (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), ce qui correspond à des doses totales de 100 mg/m2, 150 mg/m2 et 210 mg/m2. Les patients recevront de l'isotrétinoïne (13-cis-RA) 160 mg/m²/jour divisés en deux doses égales administrées par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours après la fin du ch14.18/CHO infusion. Le jour de départ dépend de la durée de ch14.18/CHO perfusion et peut être le jour 19, 23, 24 ou 30. |
Autres noms:
Autres noms:
Autres noms:
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Comparateur actif: Bras comparateur
Une perfusion continue de ch14.18/CHO est démarrée au jour 8. La durée de la perfusion dépend du programme de perfusion attribué. La durée variera de 10 à 21 jours. Trois niveaux de dose seront considérés par rapport à la dose quotidienne (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), ce qui correspond à des doses totales de 100 mg/m2, 150 mg/m2 et 210 mg/m2. Les patients recevront de l'isotrétinoïne (13-cis-RA) 160 mg/m²/jour divisés en deux doses égales administrées par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours après la fin du ch14.18/CHO infusion. Le jour de départ dépend de la durée de ch14.18/CHO perfusion et peut être le jour 19, 23, 24 ou 30. |
Autres noms:
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans événement
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Le critère de jugement principal est la survie sans événement calculée à partir de la date de randomisation. Seront considérés comme événements :
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Critère d'évaluation de la douleur-toxicité
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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évaluation de l'intensité et du soulagement de la douleur par une médication appropriée avec un outil d'auto-évaluation validé (Wong-Baker Faces Pain Rating Scale, FPS-R)
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Critère d'évaluation de l'efficacité
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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validation de la corrélation entre les cellules NK activées et ch14.18/CHO
niveau avec l'ADCC en utilisant le sérum et les MNC des patients
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Modulation/réponse immunitaire systémique
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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analyse répétée de l'activation des cellules NK, du récepteur IL-2 soluble, de l'ADCC, du CDC et de la réponse anti-idiotype (HAMA et HACA)
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Évaluation du nombre absolu de lymphocytes et du nombre absolu de cellules NK après les cycles respectifs en tant que mesure de la réponse à s.c. aldesleukine (IL-2) dans le bras de traitement standard.
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Détermination de la pharmacocinétique de ch14.18/CHO en évaluant les taux sanguins de ch14.18/CHO via ELISA (Enzyme-linked-Immunosorbent Assay)
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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détermination de la pharmacocinétique de ch14.18/CHO
(analyse ELISA de ch14.18/CHO
taux sanguins)
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Évaluation de la réponse anti-tumorale chez les patients atteints d'une maladie mesurable
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Moelle osseuse, lésions squelettiques, lésions des tissus mous, ganglions lymphatiques et/ou site tumoral primaire tel que mesuré par immunocytologie, mIBG, CT et/ou IRM
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Évaluation de l'impact du mésappariement KIR/KIRL et des polymorphismes des récepteurs Fc sur l'EFS (technique d'amorce spécifique à la séquence PCR)
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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L'immunomodulation induite par le traitement sera complétée par un dosage sur sang total.
Les polymorphismes du récepteur Fc et l'analyse des mésappariements du ligand KIR/KIR seront effectués via le génotypage KIR sur des échantillons d'ADN de patients par la technique d'amorce spécifique à la séquence PCR
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jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Holger Lode, MD, PhD, University Medicine Greifswald
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroectodermiques primitives
- Tumeurs neuroectodermiques, primitives, périphériques
- Neuroblastome
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents anti-infectieux
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents antiviraux
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents antinéoplasiques
- Agents dermatologiques
- Aldesleukine
- Dinutuximab
- Interleukine-2
- Isotrétinoïne
Autres numéros d'identification d'étude
- 012010
- 2009-018077-31 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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