Langtidskontinuerlig infusjon ch14.18/CHO Plus s.c. Aldesleukin (IL-2) (LTI)
En fase I/II-doseplanfunnstudie av ch14.18/CHO kontinuerlig infusjon kombinert med subkutan aldesleukin (IL-2) hos pasienter med primært refraktært eller residiverende nevroblastom
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Selv om mange barn og unge med nevroblastom kan kureres med dagens standard kjemoterapi, reagerer ikke lenger sykdommen på standardmedisiner noen ganger, spesielt ved tilbakefall. Derfor er det behov for å finne nye legemiddelkombinasjoner som vil virke mot nevroblastom som ikke lenger reagerer på standard legemidler.
Ch14.18/CHO har vist seg å forbedre utfallet av pasienter med nevroblastom. En av bivirkningene ved å få ch14.18/CHO er imidlertid sterke smerter. Høye doser intravenøs morfin er nødvendig for å kontrollere smertene og dette betyr at pasienter må ligge på sykehus. Resultater fra andre kliniske studier har vist at å gi ch14.18/CHO over lengre tid reduserer smerte, men stoffet fungerer fortsatt like bra for å bekjempe nevroblastom. Den kliniske studien har som mål å gi ch14.18/CHO over lengre tid slik at intravenøs morfin ikke er nødvendig og at dette behandlingsregimet til slutt kan gis poliklinisk.
Ch14.18/CHO er et monoklonalt antistoff. Monoklonale antistoffer lages i laboratoriet og er designet for å binde seg til spesifikke kreftceller. Ch14.18/CHO ble designet for å binde seg til neuroblastomceller og andre kreftceller som uttrykker GD-2-antigenet. GD-2-antigenet uttrykkes av praktisk talt alle neuroblastomceller. Et antigen er et stoff som stimulerer en immunrespons i kroppen ved å produsere antistoffer. Når ch14.18/CHO binder seg til nevroblastomcellene, stimuleres kroppens immunsystem til å angripe og drepe nevroblastomcellene. Ch14.18/CHO kalles kimær, fordi den ble genetisk konstruert til å bestå av 30 % museprotein og 70 % humant protein.
Ch14.18/CHO representerer en ny type kreftterapi som, i motsetning til kjemoterapi og stråling, retter seg mot ødeleggelsen av kreftceller uten å ødelegge nærliggende friske celler. Det er laboratoriebevis som tyder på at ch14.18/CHO kan aktivere kroppens egne immunceller for å ødelegge kreftceller. Disse immuncellene inkluderer drepeceller som aktiveres eller stimuleres av aldesleukin (IL-2). Derfor er denne behandlingen en kombinasjon av ch14.18/CHO og aldesleukin (IL-2).
Aldesleukin (IL-2) er et stoff som ligner på et stoff laget av kroppen hos alle individer. Under normale omstendigheter lager kroppen små mengder aldesleukin (IL-2) som hjelper hvite blodlegemer med å bekjempe infeksjon. Det er nå mulig å lage aldesleukin (IL-2) i laboratoriet og gi mennesker mye høyere doser enn deres egen kropp lager. Det er bevis i laboratoriet og hos dyr at aldesleukin (IL-2) øker anti-krefteffekten av monoklonale antistoffer som ch14.18/CHO. Vi ønsker å studere om aldesleukin (IL-2) kan bidra til å forbedre effektiviteten av ch14.18/CHO hos mennesker.
I tillegg til ch14.18/CHO og aldesleukin (IL-2) vil det også gis isotretinoin (13-cis-RA). Isotretinoin (13-cis-RA) regnes som standardbehandling for pasienter med nevroblastom og virker ved induksjon av nevroblastomcelledød.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Paris, Frankrike, 75248
- Institut Curie
-
Villejuif, Frankrike, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Petach Tikvah, Israel, 49202
- Schneider Children's Medical Centre of Israel
-
-
-
-
-
Genova, Italia, 16147
- Gaslini Children's Hospital
-
-
-
-
-
Valencia, Spania, 46009
- Hospital Universitario La Fe
-
-
-
-
-
Birmingham, Storbritannia, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
-
Bristol, Storbritannia, BS2 8BJ
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
-
Leeds, Storbritannia, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
-
Liverpool, Storbritannia, L12 2AP
- Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
-
London, Storbritannia, NW1 2BU
- University College Hospitals NHS Foundation Trust
-
London, Storbritannia, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
Newcastle, Storbritannia, NE1 4LP
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
-
-
-
Greifswald, Tyskland, 17475
- University Children's Hospital
-
-
-
-
-
Vienna, Østerrike, 1090
- St. Anna Kinderspital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Ved studiestart må pasienter være > 1 år, men <= 21 år. MERK: Pasienter >21 år men <= 45 år, som oppfyller de resterende kriteriene, kan bli registrert i studien. Disse pasientene vil bli analysert separat og vil ikke bli inkludert i doseringsskjemaalgoritmen. Hensikten med inkludering av de eldre pasientene er å muliggjøre innsamling av toleransedata.
- Pasienter må diagnostiseres med nevroblastom i henhold til INSS-kriteriene.
- Må ha mottatt minst én tidligere høydosebehandling etterfulgt av stamcelleredning etter konvensjonell behandling.
- Må oppfylle ett av følgende kriterier:
- Pasienter med stadium 4 nevroblastom i den nåværende høyrisiko-SIOPEN-studien (HR-NBL-1/SIOPEN) enten med primær refraktær sykdom som har hatt mer enn to frontlinjebehandlinger eller pasienter som ikke er kvalifisert for R2-randomisering på grunn av store forsinkelser etter fullført høy -dosebehandlinger.
- Behandlet og responderende tilbakefall etter primær stadium 4 sykdom, uten tegn til progresjon ved studiestart
- Behandlet og respondert disseminert tilbakefall etter primært lokalisert neuroblastom uten tegn til progresjon ved studiestart.
- Pasienter må ha en prestasjonsstatus større eller lik 70 % (Lansky Score eller Karnofsky, se vedlegg 1: ytelsesskalaer, side 91)
- Pasienter må ha en forventet levealder på minst 12 uker.
- Pasienter må samtykke til plassering av en sentral venelinje, dersom en ikke allerede er plassert.
- Pasienter må være ute av standard- eller eksperimentelle behandlinger i minst to uker før studiestart og være fullstendig restituert etter de kortsiktige store toksiske effektene.
- Pasienter skal ikke ha umiddelbare krav til palliativ kjemoterapi, strålebehandling eller kirurgi.
- Minst 4 uker etter større operasjon (f.eks. laporotomi eller torakotomi) og kom seg fullstendig etter eventuelle postkirurgiske komplikasjoner.
- HIV og hepatitt B negativ.
- Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest. Pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Kvinnelige pasienter som ammer må godta å slutte å amme.
- Pasienter kan ha hatt tidligere CNS-metastaser forutsatt at følgende kriterier er oppfylt:
- pasientens CNS-sykdom er tidligere behandlet,
- pasientens CNS-sykdom har vært klinisk stabil i fire uker før oppstart av denne studien (vurdering må gjøres klinisk og ved CT- eller MR-skanning),
- pasienten har ikke steroider for CNS-sykdom i fire uker før studiestart og i løpet av studien.
- Pasienter med anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis de bruker antikonvulsiva og er godt kontrollert.
- Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke
- Alle institusjonelle og nasjonale krav til humanstudier må oppfylles.
- Laboratorietesting:
- Pasienter bør ha en forkortningsfraksjon på >= 30 % ved ekkokardiogram.
- Pasienter bør ha FEV1 og FVC >60 % av det som er spådd ved lungefunksjonstester. Barn som ikke er i stand til å gjøre PFT bør ikke ha dyspné i hvile og en pulsoksymetri >94 % på romluft.
- Alle pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert ved ANC >1 10^9/L, blodplater >= 50 10^9/L og hemoglobin > 9,0 g/dL.
- Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon, som definert ved en ALAT eller ASAT < 5 x normal og total bilirubin < 1,0 mg/dL.
- Pasienter må ha adekvat nyrefunksjon, som definert av serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance eller radioisotop GFR på > 60 ml/minutt/1,73m2.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med progressiv sykdom
- Pasienter som tidligere har fått behandling med ch14.18/SP2/0 og/eller ch14.18/CHO.
- Blodplatetransfusjonsavhengig.
- Pasienter med betydelige samtidige sykdommer og/eller noen av følgende:
- Pasienter med symptomer på kongestiv hjertesvikt eller ukontrollert hjerterytmeforstyrrelse.
- Pasienter med betydelige psykiatriske funksjonshemninger eller ukontrollerte anfallslidelser.
- Pasienter med aktive infeksjoner.
- Pasienter med et klinisk signifikant nevrologisk underskudd eller objektiv perifer nevropati (grad >2) er ikke kvalifisert.
- Pasienter med klinisk signifikante, symptomatiske pleurale effusjoner.
- Pasienter som trenger, eller sannsynligvis vil trenge, kortikosteroid eller andre immunsuppressive legemidler.
- Samtidig behandling med alle ikke-utprøvde antikreftterapier.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Eksperimentell arm
Subkutant aldesleukin (IL-2) vil bli gitt i en dose på 6 x 106 IE/m2/dag i to 5-dagers blokker (dag 1-5 og 8-12). En kontinuerlig infusjon av ch14.18/CHO startes på dag 8. Varigheten av infusjonen er avhengig av den tildelte infusjonsplanen. Varigheten vil variere fra 10 til 21 dager. Tre dosenivåer vil bli vurdert med hensyn til daglig dose (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), som gjelder totaldoser på 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 210 mg/m2. Pasienter vil få isotretinoin (13-cis-RA) 160 mg/m²/dag fordelt på to like doser gitt oralt to ganger daglig i 14 dager etter fullføring av ch14.18/CHO infusjon. Startdagen er avhengig av varigheten av ch14.18/CHO infusjon og kan være enten dag 19, 23, 24 eller 30. |
Andre navn:
Andre navn:
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: Komparatorarm
En kontinuerlig infusjon av ch14.18/CHO startes på dag 8. Varigheten av infusjonen er avhengig av den tildelte infusjonsplanen. Varigheten vil variere fra 10 til 21 dager. Tre dosenivåer vil bli vurdert med hensyn til daglig dose (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), som gjelder totaldoser på 100 mg/m2, 150 mg/m2 og 210 mg/m2. Pasienter vil få isotretinoin (13-cis-RA) 160 mg/m²/dag fordelt på to like doser gitt oralt to ganger daglig i 14 dager etter fullføring av ch14.18/CHO infusjon. Startdagen er avhengig av varigheten av ch14.18/CHO infusjon og kan være enten dag 19, 23, 24 eller 30. |
Andre navn:
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Begivenhetsfri overlevelse
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Det primære endepunktet er hendelsesfri overlevelse beregnet fra randomiseringsdatoen. Følgende vil bli vurdert som arrangementer:
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endepunkt for smertetoksisitet
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
vurdering av smerteintensitet og lindring med passende medisiner med et validert selvrapporteringsverktøy (Wong-Baker Faces Pain Rating Scale, FPS-R)
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
Effektendepunkt
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
validering av korrelasjonen mellom aktiverte NK-celler og ch14.18/CHO
nivå med ADCC ved å bruke serum og MNC fra pasienter
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
Systemisk immunmodulasjon/respons
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
gjentatt analyse av NK-celleaktivering, løselig IL-2-reseptor, ADCC, CDC og anti-idiotype respons (HAMA og HACA)
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
Vurdering av absolutt lymfocyttantall og absolutt NK-celletall etter de respektive syklusene som en måling av respons på s.c. aldesleukin (IL-2) i standardbehandlingsarmen.
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
|
Bestemmelse av farmakokinetikken til ch14.18/CHO ved å vurdere blodnivåer av ch14.18/CHO via ELISA (Enzyme-linked-Immunosorbent Assay)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
bestemmelse av farmakokinetikken til ch14.18/CHO
(ELISA-analyse av ch14.18/CHO
blodnivåer)
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
Evaluering av antitumorrespons hos pasienter med målbar sykdom
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Benmarg, skjelettlesjoner, bløtvevslesjoner, lymfeknuter og/eller primært tumorsted målt ved immunocytologi, mIBG, CT og/eller MR
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
Evaluering av innvirkning av KIR/KIRL-mismatch og Fc-reseptorpolymorfismer på EFS (PCR-sekvensspesifikk primerteknikk)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Immunmodulering indusert av behandlingen vil bli supplert med en fullblodsanalyse.
Fc Reseptor polymorfismer og KIR/KIR Ligand mismatch analyse vil bli gjort via KIR genotyping på pasientens DNA prøver ved PCR sekvensspesifikk primer teknikk
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Holger Lode, MD, PhD, University Medicine Greifswald
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Neuroektodermale svulster, primitive
- Neuroektodermale svulster, primitive, perifere
- Nevroblastom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Anti-infeksjonsmidler
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Antiretrovirale midler
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Antineoplastiske midler
- Dermatologiske midler
- Aldesleukin
- Dinutuximab
- Interleukin-2
- Isotretinoin
Andre studie-ID-numre
- 012010
- 2009-018077-31 (EudraCT-nummer)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .