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Kontinuierliche Langzeitinfusion ch14.18/CHO Plus s.c. Aldesleukin (IL-2) (LTI)

9. Juli 2020 aktualisiert von: St. Anna Kinderkrebsforschung

Eine Phase-I/II-Dosisplanfindungsstudie von ch14.18/CHO-Dauerinfusion in Kombination mit subkutanem Aldesleukin (IL-2) bei Patienten mit primär refraktärem oder rezidiviertem Neuroblastom

Das Hauptziel dieser klinischen Studie besteht darin, einen Weg zu finden, Kindern und Jugendlichen mit primär refraktärem oder refraktärem ch14.18/CHO in Kombination mit subkutanem Aldesleukin (IL-2) und oralem Isotretinoin (13-cis-RA) zu verabreichen rezidivierendes Neuroblastom ohne intravenöses Morphin.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Obwohl viele Kinder und Jugendliche mit Neuroblastom mit der heutigen Standard-Chemotherapie geheilt werden können, spricht die Krankheit manchmal, insbesondere bei Rückfällen, nicht mehr auf Standardmedikamente an. Daher besteht ein Bedarf, neue Wirkstoffkombinationen zu finden, die gegen Neuroblastome wirken, die nicht mehr auf Standardmedikamente ansprechen.

Es wurde gezeigt, dass Ch14.18/CHO das Ergebnis von Patienten mit Neuroblastom verbessert. Eine der Nebenwirkungen der Einnahme von ch14.18/CHO sind jedoch starke Schmerzen. Hohe Dosen von intravenösem Morphin sind erforderlich, um die Schmerzen zu kontrollieren, und dies bedeutet, dass die Patienten im Krankenhaus bleiben müssen. Ergebnisse aus anderen klinischen Studien haben gezeigt, dass die Gabe von ch14.18/CHO über einen längeren Zeitraum Schmerzen reduziert, das Medikament jedoch immer noch genauso gut gegen das Neuroblastom wirkt. Die klinische Studie zielt darauf ab, ch14.18/CHO zu geben über einen längeren Zeitraum, sodass intravenöses Morphin nicht erforderlich ist und dieses Behandlungsschema letztendlich ambulant verabreicht werden kann.

Ch14.18/CHO ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper werden im Labor hergestellt und sollen an spezifische Krebszellen binden. Ch14.18/CHO wurde entwickelt, um an Neuroblastomzellen und andere Krebszellen zu binden, die das GD-2-Antigen exprimieren. Das GD-2-Antigen wird von praktisch allen Neuroblastomzellen exprimiert. Ein Antigen ist eine Substanz, die durch die Produktion von Antikörpern eine Immunantwort im Körper stimuliert. Wenn also ch14.18/CHO an die Neuroblastomzellen bindet, wird das körpereigene Immunsystem stimuliert, die Neuroblastomzellen anzugreifen und abzutöten. Ch14.18/CHO wird chimär genannt, weil es gentechnisch so verändert wurde, dass es zu 30 % aus Mausprotein und zu 70 % aus menschlichem Protein besteht.

Ch14.18/CHO stellt eine neue Art der Krebstherapie dar, die im Gegensatz zu Chemotherapie und Bestrahlung auf die Zerstörung von Krebszellen abzielt, ohne benachbarte gesunde Zellen zu zerstören. Es gibt Laborbeweise, die darauf hindeuten, dass ch14.18/CHO die körpereigenen Immunzellen aktivieren kann, um Krebszellen zu zerstören. Zu diesen Immunzellen gehören Killerzellen, die durch Aldesleukin (IL-2) aktiviert oder stimuliert werden. Daher ist diese Behandlung eine Kombination aus ch14.18/CHO und Aldesleukin (IL-2).

Aldesleukin (IL-2) ist eine Substanz, die einer Substanz ähnelt, die vom Körper in allen Personen hergestellt wird. Unter normalen Umständen stellt der Körper kleine Mengen Aldesleukin (IL-2) her, die den weißen Blutkörperchen helfen, Infektionen zu bekämpfen. Es ist jetzt möglich, Aldesleukin (IL-2) im Labor herzustellen und Menschen viel höhere Dosen zu verabreichen, als ihr eigener Körper herstellt. Es gibt Hinweise im Labor und bei Tieren, dass Aldesleukin (IL-2) die Anti-Krebs-Wirkung von monoklonalen Antikörpern wie ch14.18/CHO verstärkt. Wir möchten untersuchen, ob Aldesleukin (IL-2) dazu beitragen kann, die Wirksamkeit von ch14.18/CHO beim Menschen zu verbessern.

Zusätzlich zu ch14.18/CHO und Aldesleukin (IL-2) wird auch Isotretinoin (13-cis-RA) verabreicht. Isotretinoin (13-cis-RA) gilt als Standardbehandlung für Patienten mit Neuroblastom und wirkt durch Induktion des Neuroblastom-Zelltods.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

288

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Greifswald, Deutschland, 17475
        • University Children's Hospital
  • Frankreich
      • Paris, Frankreich, 75248
        • Institut Curie
      • Villejuif, Frankreich, 94805
        • Institut Gustave Roussy
  • Israel
      • Petach Tikvah, Israel, 49202
        • Schneider Children's Medical Centre of Israel
  • Italien
      • Genova, Italien, 16147
        • Gaslini Children's Hospital
  • Spanien
      • Valencia, Spanien, 46009
        • Hospital Universitario la Fe
  • Vereinigtes Königreich
      • Birmingham, Vereinigtes Königreich, B4 6NH
        • Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
      • Bristol, Vereinigtes Königreich, BS2 8BJ
        • University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
      • Leeds, Vereinigtes Königreich, LS1 3EX
        • Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
      • Liverpool, Vereinigtes Königreich, L12 2AP
        • Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, NW1 2BU
        • University College Hospitals NHS Foundation Trust
      • London, Vereinigtes Königreich, WC1N 3JH
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
      • Newcastle, Vereinigtes Königreich, NE1 4LP
        • The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
  • Österreich
      • Vienna, Österreich, 1090
        • St. Anna Kinderspital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bei Studieneintritt müssen die Patienten > 1 Jahr, aber <= 21 Jahre alt sein. HINWEIS: Patienten > 21 Jahre, aber <= 45 Jahre, die die verbleibenden Kriterien erfüllen, können in die Studie aufgenommen werden. Diese Patienten werden separat analysiert und nicht in den Algorithmus zur Dosisfindung einbezogen. Der Zweck des Einschlusses älterer Patienten besteht darin, die Erhebung von Verträglichkeitsdaten zu ermöglichen.
  • Bei den Patienten muss gemäß den INSS-Kriterien ein Neuroblastom diagnostiziert werden.
  • Muss mindestens eine vorherige Hochdosisbehandlung erhalten haben, gefolgt von einer Stammzellenrettung nach einer konventionellen Therapie.
  • Muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:
  • Patienten mit Neuroblastom im Stadium 4 in der aktuellen Hochrisiko-SIOPEN-Studie (HR-NBL-1/SIOPEN), entweder mit primär refraktärer Erkrankung, die mehr als zwei Erstlinienbehandlungen erhalten haben, oder Patienten, die aufgrund größerer Verzögerungen nach abgeschlossenem High nicht für die R2-Randomisierung in Frage kommen -Dosis-Behandlungen.
  • Behandelter und ansprechender Rückfall nach primärer Erkrankung im Stadium 4, ohne Anzeichen einer Progression bei Studieneintritt
  • Behandelter und ansprechender disseminierter Rückfall nach primär lokalisiertem Neuroblastom ohne Anzeichen einer Progression bei Studieneintritt.
  • Patienten müssen einen Leistungsstatus größer oder gleich 70 % haben (Lansky-Score oder Karnofsky, siehe Anhang 1: Leistungsskalen , Seite 91)
  • Die Patienten müssen eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
  • Patienten müssen der Anlage eines zentralvenösen Zugangs zustimmen, falls noch keiner gelegt wurde.
  • Die Patienten müssen vor Beginn der Studie mindestens zwei Wochen lang keine Standard- oder experimentellen Behandlungen erhalten und sich vollständig von den kurzfristigen schwerwiegenden toxischen Wirkungen erholt haben.
  • Die Patienten dürfen keinen unmittelbaren Bedarf an einer palliativen Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation haben.
  • Mindestens 4 Wochen nach einer größeren Operation (z. Laporotomie oder Thorakotomie) und sich vollständig von postoperativen Komplikationen erholt haben.
  • HIV und Hepatitis B negativ.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Stillende Patientinnen müssen zustimmen, mit dem Stillen aufzuhören.
  • Patienten können zuvor ZNS-Metastasen gehabt haben, vorausgesetzt, die folgenden Kriterien sind alle erfüllt:
  • die ZNS-Erkrankung des Patienten zuvor behandelt wurde,
  • die ZNS-Erkrankung des Patienten war vier Wochen vor Beginn dieser Studie klinisch stabil (Beurteilung muss klinisch und durch CT- oder MRT-Scan erfolgen),
  • der Patient ist wegen ZNS-Erkrankung für vier Wochen vor Beginn der Studie und während des Studienverlaufs von Steroiden befreit.
  • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind.
  • Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben
  • Alle institutionellen und nationalen Voraussetzungen für Humanstudien müssen erfüllt sein.
  • Laboruntersuchungen:
  • Die Patienten sollten im Echokardiogramm eine Verkürzungsfraktion von >= 30 % aufweisen.
  • Die Patienten sollten FEV1 und FVC > 60 % des durch Lungenfunktionstests vorhergesagten Werts haben. Kinder, die keine PFT durchführen können, sollten keine Ruhedyspnoe und eine Pulsoximetrie von >94 % bei Raumluft haben.
  • Alle Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion aufweisen, wie definiert durch ANC >1 10^9/L, Blutplättchen >= 50 10^9/L und Hämoglobin > 9,0 g/dl.
  • Die Patienten müssen eine ausreichende Leberfunktion haben, definiert durch eine ALT oder AST < 5 x normal und ein Gesamtbilirubin < 1,0 mg/dl.
  • Die Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert durch ein Serumkreatinin < 1,5 mg/dl oder eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR von > 60 ml/Minute/1,73 m2.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit fortschreitender Erkrankung
  • Patienten, die zuvor eine Behandlung mit ch14.18/SP2/0 erhalten haben und/oder ch14.18/CHO.
  • Thrombozytentransfusionsabhängig.
  • Patienten mit signifikanten interkurrenten Erkrankungen und/oder einer der folgenden:
  • Patienten mit Symptomen einer dekompensierten Herzinsuffizienz oder einer unkontrollierten Herzrhythmusstörung.
  • Patienten mit erheblichen psychiatrischen Behinderungen oder unkontrollierten Anfallsleiden.
  • Patienten mit aktiven Infektionen.
  • Patienten mit einem klinisch signifikanten neurologischen Defizit oder einer objektiven peripheren Neuropathie (Grad >2) sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit klinisch signifikanten, symptomatischen Pleuraergüssen.
  • Patienten, die Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen oder wahrscheinlich benötigen.
  • Gleichzeitige Behandlung mit nicht studienbezogenen Krebstherapien.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimenteller Arm

Aldesleukin (IL-2) wird subkutan in einer Dosis von 6 x 106 IE/m2/Tag in zwei 5-Tages-Blöcken (Tage 1-5 und 8-12) verabreicht.

An Tag 8 wird mit einer kontinuierlichen Infusion von ch14.18/CHO begonnen. Die Dauer der Infusion hängt vom zugewiesenen Infusionsplan ab. Die Dauer beträgt 10 bis 21 Tage. Drei Dosisstufen werden in Bezug auf die Tagesdosis (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2) berücksichtigt, was sich auf Gesamtdosen von 100 mg/m2, 150 mg/m2 und 210 mg/m2 bezieht.

Die Patienten erhalten Isotretinoin (13-cis-RA) 160 mg/m²/Tag, aufgeteilt in zwei gleiche Dosen, oral zweimal täglich für 14 Tage nach Abschluss der ch14.18/CHO Infusion. Der Starttag ist abhängig von der Dauer von ch14.18/CHO Infusion und kann Tag 19, 23, 24 oder 30 sein.
Arzneimittel: ch14.18/CHO
Andere Namen:
  • Chimärer 14.18-Anti-GD2-monoklonaler Antikörper, der in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters produziert wird
Arzneimittel: Aldesleukin
Andere Namen:
  • Proleukin
  • IL-2
  • Interleukin-2
Arzneimittel: Isotretinoin
Andere Namen:
  • 13-cis-Retinsäure
  • 13-cis-RA
Aktiver Komparator: Komparatorarm

An Tag 8 wird mit einer kontinuierlichen Infusion von ch14.18/CHO begonnen. Die Dauer der Infusion hängt vom zugewiesenen Infusionsplan ab. Die Dauer beträgt 10 bis 21 Tage. Drei Dosisstufen werden in Bezug auf die Tagesdosis (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2) berücksichtigt, was sich auf Gesamtdosen von 100 mg/m2, 150 mg/m2 und 210 mg/m2 bezieht.

Die Patienten erhalten Isotretinoin (13-cis-RA) 160 mg/m²/Tag, aufgeteilt in zwei gleiche Dosen, oral zweimal täglich für 14 Tage nach Abschluss der ch14.18/CHO Infusion. Der Starttag ist abhängig von der Dauer von ch14.18/CHO Infusion und kann Tag 19, 23, 24 oder 30 sein.
Arzneimittel: ch14.18/CHO
Andere Namen:
  • Chimärer 14.18-Anti-GD2-monoklonaler Antikörper, der in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters produziert wird
Arzneimittel: Isotretinoin
Andere Namen:
  • 13-cis-Retinsäure
  • 13-cis-RA

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr

Der primäre Endpunkt ist das ereignisfreie Überleben, berechnet ab dem Datum der Randomisierung. Als Ereignisse gelten:

  • Krankheitsverlauf oder Rückfall
  • Tod aus jedweder Ursache
  • zweite Neubildung
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Endpunkt Schmerztoxizität
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Beurteilung der Schmerzintensität und Linderung durch geeignete Medikation mit einem validierten Selbstberichtstool (Wong-Baker Faces Pain Rating Scale, FPS-R)
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Wirksamkeitsendpunkt
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Validierung der Korrelation zwischen aktivierten NK-Zellen und ch14.18/CHO Level mit ADCC unter Verwendung von Serum und MNC von Patienten
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Systemische Immunmodulation/Reaktion
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
wiederholte Analyse von NK-Zellaktivierung, löslichem IL-2-Rezeptor, ADCC, CDC und Anti-Idiotyp-Antwort (HAMA und HACA)
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Bewertung der absoluten Lymphozytenzahlen und absoluten NK-Zellzahlen nach den jeweiligen Zyklen als Maß für die Reaktion auf s.c. Aldesleukin (IL-2) im Standardbehandlungsarm.
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Bestimmung der Pharmakokinetik von ch14.18/CHO durch Bestimmung der Blutspiegel von ch14.18/CHO mittels ELISA (Enzyme-linked-Immunosorbent Assay)
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Bestimmung der Pharmakokinetik von ch14.18/CHO (ELISA-Analyse von ch14.18/CHO Blutwerte)
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Bewertung der Anti-Tumor-Reaktion bei Patienten mit messbarer Erkrankung
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Knochenmark, Skelettläsionen, Weichteilläsionen, Lymphknoten und/oder Primärtumorstelle, gemessen durch Immunzytologie, mIBG, CT und/oder MRT
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Bewertung der Auswirkungen von KIR/KIRL-Mismatch und Fc-Rezeptor-Polymorphismen auf EFS (PCR-sequenzspezifische Primer-Technik)
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr
Die durch die Behandlung induzierte Immunmodulation wird durch einen Vollbluttest ergänzt. Fc-Rezeptor-Polymorphismen und KIR/KIR-Liganden-Fehlpaarungsanalyse werden über KIR-Genotypisierung an Patienten-DNA-Proben durch PCR-Sequenz-spezifische Primer-Technik durchgeführt
bis zum Studienabschluss, durchschnittlich 1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Anna Kinderkrebsforschung

Mitarbeiter

Centre Leon Berard
Medical University of Graz
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
The Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, Madrid, Spain
University Medicine Greifswald
Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Johann Wolfgang Goethe University Hospital
University Hospital, Toulouse
Medical University Innsbruck
University Hospital Tuebingen
University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
Newcastle-upon-Tyne Hospitals NHS Trust
University Hospitals Bristol and Weston NHS Foundation Trust
Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Hospital Universitario La Fe
Istituto Giannina Gaslini
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
NHS Greater Glasgow and Clyde
St. Anna Children's Hospital, Vienna
Schneider Children's Medical Center, Israel
Jena University Hospital
Children's University Hospital, Ireland
Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
Institut Curie

Ermittler

  • Hauptermittler: Holger Lode, MD, PhD, University Medicine Greifswald

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2012

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Dezember 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Oktober 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Oktober 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Oktober 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. Juli 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Juli 2020

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 012010
  • 2009-018077-31 (EudraCT-Nummer)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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