Långtidskontinuerlig infusion ch14.18/CHO Plus s.c. Aldesleukin (IL-2) (LTI)
En fas I/II-studie för att hitta dosschema av ch14.18/CHO kontinuerlig infusion i kombination med subkutant aldesleukin (IL-2) hos patienter med primärt refraktärt eller återfallande neuroblastom
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Även om många barn och ungdomar med neuroblastom kan botas med dagens standardkemoterapi, svarar sjukdomen ibland, särskilt vid återfall, inte längre på vanliga läkemedel. Därför finns det ett behov av att hitta nya läkemedelskombinationer som kommer att verka mot neuroblastom som inte längre svarar på standardläkemedel.
Ch14.18/CHO har visat sig förbättra resultatet för patienter med neuroblastom. En av biverkningarna av att få ch14.18/CHO är dock svår smärta. Höga doser av intravenöst morfin behövs för att kontrollera smärtan och det innebär att patienter måste stanna på sjukhus. Resultat från andra kliniska prövningar har visat att att ge ch14.18/CHO under en längre tid minskar smärta, men läkemedlet fungerar fortfarande lika bra för att bekämpa neuroblastom. Den kliniska prövningen syftar till att ge ch14.18/CHO över en längre tid så att intravenöst morfin inte behövs och att denna behandlingsregim i slutändan kan ges i öppenvård.
Ch14.18/CHO är en monoklonal antikropp. Monoklonala antikroppar tillverkas i laboratoriet och är utformade för att binda till specifika cancerceller. Ch14.18/CHO designades för att binda till neuroblastomceller och andra cancerceller som uttrycker GD-2-antigenet. GD-2-antigenet uttrycks av praktiskt taget alla neuroblastomceller. Ett antigen är ett ämne som stimulerar ett immunsvar i kroppen genom att producera antikroppar. Sålunda, när ch14.18/CHO binder till neuroblastomcellerna, stimuleras kroppens immunsystem att attackera och döda neuroblastomcellerna. Ch14.18/CHO kallas chimär, eftersom den var genetiskt framställd för att bestå av 30 % musprotein och 70 % humant protein.
Ch14.18/CHO representerar en ny typ av cancerterapi som, till skillnad från kemoterapi och strålning, inriktar sig på att förstöra cancerceller utan att förstöra närliggande friska celler. Det finns laboratoriebevis som tyder på att ch14.18/CHO kan aktivera kroppens egna immunceller för att förstöra cancerceller. Dessa immunceller inkluderar mördarceller som aktiveras eller stimuleras av aldesleukin (IL-2). Därför är denna behandling en kombination av ch14.18/CHO och aldesleukin (IL-2).
Aldesleukin (IL-2) är ett ämne som liknar ett ämne som kroppen tillverkar hos alla individer. Under normala omständigheter tillverkar kroppen små mängder aldesleukin (IL-2) som hjälper vita blodkroppar att bekämpa infektioner. Det är nu möjligt att tillverka aldesleukin (IL-2) i laboratoriet och ge människor mycket högre doser än vad deras egen kropp gör. Det finns bevis i laboratoriet och hos djur att aldesleukin (IL-2) ökar anticancereffekten av monoklonala antikroppar som ch14.18/CHO. Vi vill studera om aldesleukin (IL-2) kan bidra till att förbättra effektiviteten av ch14.18/CHO hos människor.
Förutom ch14.18/CHO och aldesleukin (IL-2) kommer även isotretinoin (13-cis-RA) att ges. Isotretinoin (13-cis-RA) anses vara standardbehandling för patienter med neuroblastom och verkar genom att inducera neuroblastomcelldöd.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Paris, Frankrike, 75248
- Institut Curie
-
Villejuif, Frankrike, 94805
- Institut Gustave Roussy
-
-
-
-
-
Petach Tikvah, Israel, 49202
- Schneider Children's Medical Centre of Israel
-
-
-
-
-
Genova, Italien, 16147
- Gaslini Children's Hospital
-
-
-
-
-
Valencia, Spanien, 46009
- Hospital Universitario La Fe
-
-
-
-
-
Birmingham, Storbritannien, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
-
Bristol, Storbritannien, BS2 8BJ
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
-
Leeds, Storbritannien, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
-
Liverpool, Storbritannien, L12 2AP
- Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
-
London, Storbritannien, NW1 2BU
- University College Hospitals NHS Foundation Trust
-
London, Storbritannien, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
Newcastle, Storbritannien, NE1 4LP
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
-
-
-
Greifswald, Tyskland, 17475
- University Children's Hospital
-
-
-
-
-
Vienna, Österrike, 1090
- St. Anna Kinderspital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Vid start av studien måste patienterna vara > 1 år men <= 21 år gamla. OBS: Patienter >21 år men <= 45 år, som uppfyller de återstående kriterierna, kan inkluderas i studien. Dessa patienter kommer att analyseras separat och kommer inte att inkluderas i dossökningsschemats algoritm. Syftet med att inkludera äldre patienter är att möjliggöra insamling av tolerabilitetsdata.
- Patienter måste diagnostiseras med neuroblastom enligt INSS-kriterierna.
- Måste ha fått minst en tidigare högdosbehandling följt av stamcellsräddning efter konventionell terapi.
- Måste uppfylla något av följande kriterier:
- Patienter med neuroblastom i stadium 4 i den aktuella högriskstudien med SIOPEN (HR-NBL-1/SIOPEN) antingen med primär refraktär sjukdom som har genomgått mer än två behandlingar i frontlinjen eller patienter som inte är berättigade till R2-randomiseringen på grund av stora förseningar efter avslutad hög -dosbehandlingar.
- Behandlat och svarande återfall efter primär stadium 4 sjukdom, utan tecken på progression vid studiestart
- Behandlat och svarat disseminerat återfall efter primärt lokaliserat neuroblastom utan tecken på progression vid studiestart.
- Patienter måste ha en prestationsstatus som är större eller lika med 70 % (Lansky Score eller Karnofsky, se bilaga 1: prestationsskalor , sidan 91)
- Patienter måste ha en beräknad livslängd på minst 12 veckor.
- Patienter måste samtycka till placering av en central venlinje, om en sådan inte redan har placerats.
- Patienter måste vara borta från standardbehandlingar eller experimentella behandlingar i minst två veckor innan studiestart och vara helt återställda från de kortsiktiga allvarliga toxiska effekterna.
- Patienter får inte ha några omedelbara krav på palliativ kemoterapi, strålbehandling eller operation.
- Minst 4 veckor efter större operation (t.ex. laporotomi eller torakotomi) och helt återställd från eventuella postkirurgiska komplikationer.
- HIV och Hepatit B negativ.
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest. Patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod. Kvinnliga patienter som ammar måste gå med på att sluta amma.
- Patienter kan ha haft tidigare CNS-metastaser förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:
- patientens CNS-sjukdom har tidigare behandlats,
- patientens CNS-sjukdom har varit kliniskt stabil i fyra veckor innan denna studie påbörjades (bedömning måste göras kliniskt och genom CT- eller MRI-skanning),
- patienten är borta från steroider för CNS-sjukdom i fyra veckor innan studiestart och under studiens gång.
- Patienter med krampanfall kan skrivas in om de får antikonvulsiva medel och är välkontrollerade.
- Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke
- Alla institutionella och nationella krav för humanstudier måste uppfyllas.
- Laboratorietester:
- Patienter bör ha en förkortningsfraktion på >= 30 % genom ekokardiogram.
- Patienter bör ha FEV1 och FVC >60 % av det som förutspåtts av lungfunktionstester. Barn som inte kan göra PFT bör inte ha någon dyspné i vila och en pulsoximetri >94 % på rumsluften.
- Alla patienter måste ha adekvat benmärgsfunktion enligt definitionen av ANC >1 10^9/L, trombocyter >= 50 10^9/L och hemoglobin > 9,0 g/dL.
- Patienterna måste ha adekvat leverfunktion, enligt definitionen av ALAT eller ASAT < 5 x normal och totalt bilirubin < 1,0 mg/dL.
- Patienterna måste ha adekvat njurfunktion, enligt definitionen av serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance eller radioisotop GFR på > 60 ml/minut/1,73m2.
Exklusions kriterier:
- Patienter med progressiv sjukdom
- Patienter som tidigare fått behandling med ch14.18/SP2/0 och/eller ch14.18/CHO.
- Trombocyttransfusionsberoende.
- Patienter med betydande interkurrenta sjukdomar och/eller något av följande:
- Patienter med symtom på kronisk hjärtsvikt eller okontrollerad hjärtrytmstörning.
- Patienter med betydande psykiatriska funktionsnedsättningar eller okontrollerade anfallsstörningar.
- Patienter med aktiva infektioner.
- Patienter med ett kliniskt signifikant neurologiskt underskott eller objektiv perifer neuropati (grad >2) är inte berättigade.
- Patienter med kliniskt signifikanta symtomatiska pleurautgjutningar.
- Patienter som behöver, eller sannolikt kommer att behöva, kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel.
- Samtidig behandling med eventuella anticancerterapier utan prövning.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Experimentell arm
Subkutant aldesleukin (IL-2) kommer att ges i en dos på 6 x 106 IE/m2/dag i två 5-dagarsblock (dag 1-5 och 8-12). En kontinuerlig infusion av ch14.18/CHO påbörjas på dag 8. Infusionens varaktighet beror på det tilldelade infusionsschemat. Varaktigheten kommer att sträcka sig från 10 till 21 dagar. Tre dosnivåer kommer att övervägas med avseende på daglig dos (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), vilket avser totaldoser på 100 mg/m2, 150 mg/m2 och 210 mg/m2. Patienterna kommer att få isotretinoin (13-cis-RA) 160 mg/m²/dag uppdelat i två lika doser som ges oralt två gånger om dagen i 14 dagar efter avslutad ch14.18/CHO infusion. Startdagen är beroende av varaktigheten av ch14.18/CHO infusion och kan vara antingen dag 19, 23, 24 eller 30. |
Andra namn:
Andra namn:
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Komparatorarm
En kontinuerlig infusion av ch14.18/CHO påbörjas på dag 8. Infusionens varaktighet beror på det tilldelade infusionsschemat. Varaktigheten kommer att sträcka sig från 10 till 21 dagar. Tre dosnivåer kommer att övervägas med avseende på daglig dos (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), vilket avser totaldoser på 100 mg/m2, 150 mg/m2 och 210 mg/m2. Patienterna kommer att få isotretinoin (13-cis-RA) 160 mg/m²/dag uppdelat i två lika doser som ges oralt två gånger om dagen i 14 dagar efter avslutad ch14.18/CHO infusion. Startdagen är beroende av varaktigheten av ch14.18/CHO infusion och kan vara antingen dag 19, 23, 24 eller 30. |
Andra namn:
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Eventfri överlevnad
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Det primära effektmåttet är händelsefri överlevnad beräknad från randomiseringsdatumet. Följande kommer att betraktas som evenemang:
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Endpoint för smärttoxicitet
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
bedömning av smärtintensitet och lindring med lämplig medicinering med ett validerat självrapporteringsverktyg (Wong-Baker Faces Pain Rating Scale, FPS-R)
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
|
Effektivitetsmått
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
validering av korrelationen mellan aktiverade NK-celler och ch14.18/CHO
nivå med ADCC genom att använda serum och MNC från patienter
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
|
Systemisk immunmodulering/respons
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
upprepad analys av NK-cellsaktivering, löslig IL-2-receptor, ADCC, CDC och anti-idiotypsvar (HAMA och HACA)
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
|
Bedömning av absoluta lymfocytantal och absoluta NK-cellantal efter respektive cykler som ett mått på respons på s.c. aldesleukin (IL-2) i standardbehandlingsarmen.
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
|
|
Bestämning av farmakokinetiken för ch14.18/CHO genom att bedöma blodnivåer av ch14.18/CHO via ELISA (Enzyme-linked-Immunosorbent Assay)
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
bestämning av farmakokinetiken för ch14.18/CHO
(ELISA-analys av ch14.18/CHO
blodnivåer)
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
|
Utvärdering av antitumörsvar hos patienter med mätbar sjukdom
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Benmärg, skelettskador, mjukdelsskador, lymfkörtlar och/eller primärt tumörställe mätt med immunocytologi, mIBG, CT och/eller MRI
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
|
Utvärdering av inverkan av KIR/KIRL-felmatchning och Fc-receptorpolymorfismer på EFS (PCR-sekvensspecifik primerteknik)
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Immunmodulering som induceras av behandlingen kommer att kompletteras med en helblodsanalys.
Fc-receptorpolymorfismer och KIR/KIR-ligandmissmatchningsanalys kommer att göras via KIR-genotypning på patient-DNA-prover med PCR-sekvensspecifik primerteknik
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 1 år
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Holger Lode, MD, PhD, University Medicine Greifswald
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Neoplasmer, neuroepitelial
- Neuroektodermala tumörer
- Neoplasmer, könsceller och embryonala
- Neoplasmer, nervvävnad
- Neuroektodermala tumörer, primitiva
- Neuroektodermala tumörer, primitiva, perifera
- Neuroblastom
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Anti-infektionsmedel
- Agenter från det perifera nervsystemet
- Antivirala medel
- Anti-HIV-medel
- Antiretrovirala medel
- Analgetika
- Sensoriska systemagenter
- Analgetika, icke-narkotiska
- Antineoplastiska medel
- Dermatologiska medel
- Aldesleukin
- Dinutuximab
- Interleukin-2
- Isotretinoin
Andra studie-ID-nummer
- 012010
- 2009-018077-31 (EudraCT-nummer)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .