Infusão Contínua de Longo Prazo ch14.18/CHO Plus s.c. Aldesleucina (IL-2) (LTI)
Um estudo de descoberta de cronograma de dose de Fase I/II de infusão contínua de ch14.18/CHO combinada com aldesleucina subcutânea (IL-2) em pacientes com neuroblastoma primário refratário ou recidivante
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Embora muitas crianças e jovens com neuroblastoma possam ser curados com a quimioterapia padrão atual, às vezes, particularmente na recaída, a doença não responde mais aos medicamentos padrão. Portanto, existe a necessidade de encontrar novas combinações de drogas que atuem contra o neuroblastoma que não responde mais às drogas padrão.
Ch14.18/CHO demonstrou melhorar o resultado de pacientes com neuroblastoma. No entanto, um dos efeitos colaterais de receber ch14.18/CHO é dor intensa. Altas doses de morfina intravenosa são necessárias para controlar a dor e isso significa que os pacientes devem permanecer no hospital. Os resultados de outros ensaios clínicos mostraram que administrar ch14.18/CHO por mais tempo reduz a dor, mas a droga ainda funciona tão bem para combater o neuroblastoma. O ensaio clínico visa dar ch14.18/CHO por mais tempo, de modo que a morfina intravenosa não seja necessária e que esse regime de tratamento possa ser administrado em ambulatório.
Ch14.18/CHO é um anticorpo monoclonal. Os anticorpos monoclonais são produzidos em laboratório e são projetados para se ligar a células cancerígenas específicas. Ch14.18/CHO foi projetado para se ligar a células de neuroblastoma e outras células cancerígenas que expressam o antígeno GD-2. O antígeno GD-2 é expresso por praticamente todas as células de neuroblastoma. Um antígeno é uma substância que estimula uma resposta imune no corpo, produzindo anticorpos. Assim, quando o ch14.18/CHO se liga às células do neuroblastoma, o sistema imunológico do corpo é estimulado a atacar e matar as células do neuroblastoma. Ch14.18/CHO é chamado de quimérico, porque foi geneticamente modificado para consistir em 30% de proteína de camundongo e 70% de proteína humana.
Ch14.18/CHO representa um novo tipo de terapia contra o câncer que, ao contrário da quimioterapia e da radiação, visa a destruição das células cancerígenas sem destruir as células saudáveis próximas. Há evidências laboratoriais que sugerem que o ch14.18/CHO pode ativar as próprias células imunológicas do corpo para destruir as células cancerígenas. Essas células imunes incluem células assassinas que são ativadas ou estimuladas pela aldesleucina (IL-2). Portanto, este tratamento é uma combinação de ch14.18/CHO e aldesleucina (IL-2).
A aldesleucina (IL-2) é uma substância semelhante a uma substância produzida pelo corpo em todos os indivíduos. Em circunstâncias normais, o corpo produz pequenas quantidades de aldesleucina (IL-2) que ajudam os glóbulos brancos a combater infecções. Agora é possível produzir aldesleucina (IL-2) em laboratório e administrar aos seres humanos doses muito mais altas do que seu próprio corpo produz. Há evidências em laboratório e em animais de que a aldesleucina (IL-2) aumenta o efeito anticâncer de anticorpos monoclonais como ch14.18/CHO. Desejamos estudar se a aldesleucina (IL-2) pode ajudar a melhorar a eficácia de ch14.18/CHO em humanos.
Além de ch14.18/CHO e aldesleucina (IL-2), também será administrada isotretinoína (13-cis-RA). A isotretinoína (13-cis-RA) é considerada tratamento padrão para pacientes com neuroblastoma e funciona por indução da morte celular do neuroblastoma.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Greifswald, Alemanha, 17475
- University Children's Hospital
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Valencia, Espanha, 46009
- Hospital Universitario La Fe
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Paris, França, 75248
- Institut Curie
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Villejuif, França, 94805
- Institut Gustave Roussy
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Petach Tikvah, Israel, 49202
- Schneider Children's Medical Centre of Israel
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Genova, Itália, 16147
- Gaslini Children's Hospital
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Birmingham, Reino Unido, B4 6NH
- Birmingham Children's Hospital NHS Foundation Trust
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Bristol, Reino Unido, BS2 8BJ
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Leeds, Reino Unido, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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Liverpool, Reino Unido, L12 2AP
- Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, NW1 2BU
- University College Hospitals NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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Newcastle, Reino Unido, NE1 4LP
- The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Vienna, Áustria, 1090
- St. Anna Kinderspital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- No início do estudo, os pacientes devem ter > 1 ano, mas <= 21 anos de idade. NOTA: Pacientes >21 anos, mas <= 45 anos de idade, preenchendo os demais critérios, podem ser incluídos no estudo. Esses pacientes serão analisados separadamente e não serão incluídos no algoritmo de programação de determinação de dose. O objetivo da inclusão dos pacientes mais velhos é permitir a coleta de dados de tolerabilidade.
- Os pacientes devem ser diagnosticados com neuroblastoma de acordo com os critérios do INSS.
- Deve ter recebido pelo menos um tratamento anterior de alta dose seguido de resgate de células-tronco após a terapia convencional.
- Deve preencher um dos seguintes critérios:
- Pacientes com neuroblastoma estágio 4 no atual estudo SIOPEN de alto risco (HR-NBL-1/SIOPEN) com doença refratária primária tendo mais de dois tratamentos de linha de frente ou pacientes inelegíveis para a randomização R2 devido a grandes atrasos após conclusão da alta tratamentos de dose.
- Recaída tratada e respondendo após estágio primário da doença 4, sem sinais de progressão na entrada do estudo
- Recidiva disseminada tratada e respondendo após neuroblastoma primário localizado sem sinais de progressão na entrada do estudo.
- Os pacientes devem ter um status de desempenho maior ou igual a 70% (Pontuação de Lansky ou Karnofsky, consulte o Apêndice 1: Escalas de desempenho, página 91)
- Os pacientes devem ter uma expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas.
- Os pacientes devem consentir com a colocação de uma linha venosa central, caso ainda não tenha sido colocada.
- Os pacientes devem estar fora de qualquer tratamento padrão ou experimental por pelo menos duas semanas antes da entrada no estudo e estar totalmente recuperados dos principais efeitos tóxicos de curto prazo.
- Os pacientes não devem ter necessidades imediatas de quimioterapia paliativa, radioterapia ou cirurgia.
- Pelo menos 4 semanas após cirurgia de grande porte (p. laporotomia ou toracotomia) e totalmente recuperado de qualquer complicação pós-cirúrgica.
- HIV e Hepatite B negativos.
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo. As pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade eficaz. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem concordar em parar de amamentar.
- Os pacientes podem ter tido metástase prévia no SNC, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:
- a doença do SNC do paciente foi previamente tratada,
- a doença do SNC do paciente esteve clinicamente estável por quatro semanas antes do início deste estudo (a avaliação deve ser feita clinicamente e por tomografia computadorizada ou ressonância magnética),
- o paciente está sem esteróides para doença do SNC por quatro semanas antes de iniciar o estudo e durante o curso do estudo.
- Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e estiverem bem controlados.
- Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis legais devem assinar um consentimento informado por escrito
- Todos os requisitos institucionais e nacionais para estudos humanos devem ser atendidos.
- Testando em laboratório "ou" Teste experimental:
- Os pacientes devem ter uma fração de encurtamento >= 30% pelo ecocardiograma.
- Os pacientes deveriam ter VEF1 e CVF >60% do previsto pelos testes de função pulmonar. Crianças incapazes de fazer TFPs não devem apresentar dispneia em repouso e oximetria de pulso >94% em ar ambiente.
- Todos os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, conforme definido por CAN >1 10^9/L, plaquetas >= 50 10^9/L e hemoglobina > 9,0 g/dL.
- Os pacientes devem ter função hepática adequada, definida por ALT ou AST < 5 vezes o normal e bilirrubina total < 1,0 mg/dL.
- Os pacientes devem ter função renal adequada, definida por creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ou radioisótopo GFR > 60 mL/minuto/1,73m2.
Critério de exclusão:
- Pacientes com doença progressiva
- Pacientes que receberam tratamento anteriormente com ch14.18/SP2/0 e/ou ch14.18/CHO.
- Dependente de transfusão de plaquetas.
- Pacientes com doenças intercorrentes significativas e/ou qualquer um dos seguintes:
- Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbio descontrolado do ritmo cardíaco.
- Pacientes com deficiências psiquiátricas significativas ou distúrbios convulsivos não controlados.
- Pacientes com infecções ativas.
- Pacientes com déficit neurológico clinicamente significativo ou neuropatia periférica objetiva (grau >2) não são elegíveis.
- Pacientes com derrames pleurais sintomáticos clinicamente significativos.
- Pacientes que necessitam, ou provavelmente necessitarão, de corticosteroides ou outras drogas imunossupressoras.
- Tratamento concomitante com quaisquer terapias anticancerígenas não testadas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço experimental
A aldesleucina subcutânea (IL-2) será administrada na dose de 6 x 106 UI/m2/dia em dois blocos de 5 dias (dias 1-5 e 8-12). Uma infusão contínua de ch14.18/CHO é iniciada no dia 8. A duração da infusão depende do esquema de infusão atribuído. A duração varia de 10 a 21 dias. Três níveis de dose serão considerados em relação à dose diária (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), que se refere a doses totais de 100 mg/m2,150 mg/m2 e 210 mg/m2. Os pacientes receberão isotretinoína (13-cis-RA) 160 mg/m²/dia dividida em duas doses iguais administradas por via oral duas vezes ao dia por 14 dias após a conclusão do ch14.18/CHO infusão. O dia inicial depende da duração de ch14.18/CHO infusão e pode ser no dia 19, 23, 24 ou 30. |
Outros nomes:
Outros nomes:
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Braço comparador
Uma infusão contínua de ch14.18/CHO é iniciada no dia 8. A duração da infusão depende do esquema de infusão atribuído. A duração varia de 10 a 21 dias. Três níveis de dose serão considerados em relação à dose diária (7 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2), que se refere a doses totais de 100 mg/m2,150 mg/m2 e 210 mg/m2. Os pacientes receberão isotretinoína (13-cis-RA) 160 mg/m²/dia dividida em duas doses iguais administradas por via oral duas vezes ao dia por 14 dias após a conclusão do ch14.18/CHO infusão. O dia inicial depende da duração de ch14.18/CHO infusão e pode ser no dia 19, 23, 24 ou 30. |
Outros nomes:
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de evento
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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O endpoint primário é a sobrevida livre de eventos calculada a partir da data de randomização. Serão considerados eventos:
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Ponto final de dor-toxicidade
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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avaliação da intensidade da dor e alívio por medicação apropriada com uma ferramenta de autorrelato validada (Wong-Baker Faces Pain Rating Scale, FPS-R)
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Ponto final de eficácia
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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validação da correlação entre células NK ativadas e ch14.18/CHO
nível com ADCC usando soro e MNC de pacientes
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Modulação/resposta imune sistêmica
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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análise repetida de ativação de células NK, receptor de IL-2 solúvel, ADCC, CDC e resposta anti-idiotípica (HAMA e HACA)
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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A avaliação das contagens absolutas de linfócitos e dos números absolutos de células NK após os respectivos ciclos como uma medição da resposta a injeções s.c. aldesleucina (IL-2) no braço de tratamento padrão.
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Determinação da farmacocinética de ch14.18/CHO avaliando os níveis sanguíneos de ch14.18/CHO via ELISA (Ensaio de Imunoabsorção Enzimática)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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determinação da farmacocinética de ch14.18/CHO
(análise ELISA de ch14.18/CHO
níveis sanguíneos)
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Avaliação da resposta antitumoral em pacientes com doença mensurável
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Medula óssea, lesões esqueléticas, lesões de tecidos moles, gânglios linfáticos e/ou localização do tumor primário conforme medido por imunocitologia, mIBG, TC e/ou RM
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Avaliação do impacto da incompatibilidade KIR/KIRL e polimorfismos do receptor Fc no EFS (técnica de primer específico de sequência de PCR)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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A imunomodulação induzida pelo tratamento será complementada por uma análise de sangue total.
Os polimorfismos do receptor Fc e a análise de incompatibilidade do ligante KIR/KIR serão feitos por genotipagem KIR em amostras de DNA de pacientes pela técnica de primer específico de sequência de PCR
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Holger Lode, MD, PhD, University Medicine Greifswald
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos
- Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos
- Neuroblastoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Agentes anti-HIV
- Antirretrovirais
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes dermatológicos
- Aldesleucina
- Dinutuximabe
- Interleucina-2
- Isotretinoína
Outros números de identificação do estudo
- 012010
- 2009-018077-31 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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