Ipilimumab avec lymphodéplétion plus transfert cellulaire adoptif et IL-2 à haute dose dans le mélanome Mets Pts

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un mélanome métastatique de stade IV non résécable ou une maladie nodale régionale ou en transit de stade III, et de l'avis de l'IP institutionnel est un candidat acceptable pour l'ACT avec une dose élevée d'IL-2
• Maladie résiduelle mesurable après résection de la ou des lésions cibles pour la croissance de TIL
• La tumeur peut avoir une mutation B-RAF V600 ou être de type sauvage BRAF, et les patients ne doivent pas avoir été précédemment traités par ipilimumab
• Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1. Un statut de performance ECOG de 0-1 sera déduit si le niveau d'énergie du patient est ≥ 50 % de la ligne de base.
• Peut avoir déjà été traité pour une maladie métastatique ou n'avoir pas eu de traitement systémique antérieur. Les patients atteints d'une tumeur mutée V600 BRAF peuvent avoir déjà reçu un inhibiteur de BRAF.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le dépistage.
• Fonction rénale, hépatique et hématologique adéquate, y compris créatinine inférieure ou égale à 1,7 g/dL, bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL dL, aspartate aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) inférieures à 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, hémoglobine de 8 g/dL ou plus, numération leucocytaire (WBC) de 3 000 par mcL et granulocytes totaux de 1 000 par mcL ou plus, et plaquettes de 100 000 par mcL ou plus.
• Doit avoir un titre d'anticorps de dépistage du virus d'Epstein-Barr (EBV) positif lors du test de dépistage
• Les participants potentiels souffrant d'allergies aux antibiotiques en soi ne sont pas exclus ; bien que la production de TIL pour le transfert adoptif comprenne des antibiotiques, un lavage approfondi après la récolte minimisera l'exposition systémique aux antibiotiques.
• Lors du dépistage, les patients avec ≤ 3 métastases du SNC non traitées peuvent être inclus à condition qu'aucune des lésions non traitées ne soit > 1 cm dans sa plus grande dimension, et qu'il n'y ait pas d'œdème péritumoral présent sur l'imagerie cérébrale (IRM ou TDM si l'IRM est contre-indiquée).
• Lors du dépistage, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traités par résection chirurgicale et/ou radiothérapie peuvent être inclus. Les patients peuvent être inclus si la plus grande lésion est ≤ 1 cm et qu'il n'y a aucun signe de progression de la maladie du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 28 jours après le traitement.
• Lors du dépistage, les patients peuvent être inclus si la plus grande lésion est > 1 cm ou > 3 en nombre, et qu'il n'y a aucun signe de maladie progressive du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 90 jours après le traitement par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Aucune preuve de dysrythmie cardiaque en cours ≥ grade 2 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], v4.0)
• Toutes les études de laboratoire et d'imagerie doivent être terminées et satisfaisantes dans les 30 jours suivant la signature du document de consentement, à l'exception de : test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui doit être négatif dans les 7 jours suivant le dépistage, antigène leucocytaire humain (HLA ) typage qui ne sera pas répété s'il a été effectué précédemment, et tests de la fonction pulmonaire (EFP)/tests d'effort cardiaque dont les résultats sont valables 6 mois s'ils ont été effectués précédemment.

Critère d'exclusion:

• Les infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux, les troubles de la coagulation ou d'autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire, qui, de l'avis de l'investigateur principal (IP) ou du coinvestigateur traitant, ne constituent pas un risque acceptable pour l'ACT, sont exclus.
• Test positif pour le titre du VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de base de l'hépatite B, l'anticorps de l'hépatite C, l'anticorps du virus T-lymphotrope humain (HTLV) I ou II, ou les deux Rapid. La réagine plasmatique (RPR) et les anticorps tréponémiques fluorescents (FTA) positifs sont exclus.
• Enceinte ou allaitante
• Les patients nécessitant des stéroïdes systémiques immunosuppresseurs chroniques sont exclus
• Antécédents de maladie auto-immune nécessitant des médicaments immunosuppresseurs au moment du dépistage
• Présence d'une maladie psychiatrique importante qui, de l'avis du chercheur principal ou de son délégué, empêcherait un consentement éclairé adéquat ou rendrait l'immunothérapie dangereuse ou contre-indiquée
• Patients avec > 3 métastases du SNC non traitées ou signes d'œdème péritumoral
• Patients avec ≤ 3 métastases du SNC non traitées mais avec au moins une lésion > 1 cm ou un œdème péritumoral
• Les patientes atteintes d'une tumeur maligne invasive autre que le mélanome au moment de l'inscription et dans les 2 ans précédant la première administration de TIL sont exclues, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes traités de manière adéquate (à visée curative), des carcinomes in situ du col de l'utérus, des adénocarcinome du sein, cancer de la prostate in situ ou cancer de la vessie à un stade limité ou autres cancers dont le patient est indemne depuis au moins 2 ans.
• Les patients présentant des métastases du SNC traitées > 1 cm ou > 3 en nombre seront exclus s'il existe des preuves d'une maladie progressive du SNC sur l'imagerie cérébrale au moins 90 jours après le traitement par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Incapable de comprendre et de donner un consentement éclairé
• Patients de sexe masculin avec des partenaires WOCBP qui n'acceptent pas d'utiliser deux formes de contraception acceptées par la FDA lors de rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer depuis le début de l'ipilimumab et jusqu'à au moins 6 mois après l'ACT
• WOCBP qui n'acceptent pas d'utiliser 2 formes de contraception FDA pendant les rapports sexuels à partir du début de l'ipilimumab et jusqu'à au moins 6 mois après l'ACT
• Patients ayant reçu de l'ipilimumab dans le passé